[发明专利]4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用

说明书

本申请是申请号为200980110404.3（国际申请日为2009年3月25日）、发明名称为“4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的多晶型物。具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物（化学名为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺）的对甲苯磺酸盐的多晶型物、其制备方法、包含该多晶型物的药物组合物及其应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必需的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。

表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4。这些表皮生长因子受体目前均已经被证实与大部分的癌症疾病相关。

基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。

WO96/30347（中国专利申请CN96102992）、WO96/33980涉及一些4-(取代苯胺基)-喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度增生导致的疾病中的应用。

WO99/06378、WO2000/31048和WO2000/06555(中国专利申请CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。

WO2006/071017提及了某些能抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物。

WO2007/082434描述了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，实验证明其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人表皮样鳞癌A431的抑瘤作用明显。体外实验证明该化合物对Erb-B2激酶有优越的抑制活性。

晶型对化合物的物理性质有一定影响。对于具有多种晶型的药用化合物，因其晶格结构不同，除可能具有不同的外观（颜色、形状如针晶、片晶、块晶等）外，也会引起某些物理性质（如熔点、溶解性、密度、稳定性和吸湿性）不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，这可能在一定程度上会影响药用化合物的临床疗效和安全性。

特定的晶型可产生与无定形物质或者另一种晶型不同的热力学行为。在实验室中用诸如熔点仪、热重分析(TGA)或者差示扫描量热(DSC)技术测量热性质可将某特定晶型与无定形或者另一晶型区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性质，如粉末X衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。

上述文献通过引用以全文并入本文。

发明内容

本发明提供新颖的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺（如下式结构I）的对甲苯磺酸盐的多晶型物、其制备方法，包含该多晶型物的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途，以及治疗和/或预防哺乳动物肿瘤的方法。

概括而言，本发明提供以下技术方案：

1.结晶的式(I)所示化合物N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的对甲苯磺酸盐：

2.N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐A型结晶，即晶型A，其特征在于粉末X衍射图在衍射角2θ(°)值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10处具有峰。