[发明专利]4-苯胺喹唑啉衍生物多晶型物及其制法和应用

权利要求书

1.N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐B型结晶，即晶型B，其特征在于粉末X衍射图在衍射角2θ(°)值为4.72±0.10、7.92±0.10、9.54±0.10、11.90±0.10、12.94±0.10、14.34±0.10、15.32±0.10、17.04±0.10、17.88±0.10、19.32±0.10、20.00±0.10、21.80±0.10、22.42±0.10、24.12±0.10、25.08±0.10、25.80±0.10、27.28±0.10、28.00±0.10、28.44±0.10处具有峰。

2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于所述的晶型B具有基本如图2所示的粉末X-衍射图谱。

3.如权利要求2所述的晶型B，其特征在于所述的晶型B还具有基本如图6所示的红外图谱。

4.制备权利要求1-3任一项所述晶型B的方法，包括步骤：

a)：加热下将N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A溶于质子溶剂和非质子溶剂的混合溶剂中形成溶液，其中所述质子溶剂是水，并且所述非质子溶剂是四氢呋喃；

b)：在40～80℃下保温1～2小时；及

c)：冷却、析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。

5.如权利要求4的方法，其中步骤a)中N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A溶液的浓度为2～10g/100mL。

6.如权利要求5的方法，其中步骤a)中N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A溶液的浓度为4～8g/100mL。

7.权利要求4-6任一项所述的方法，其特征在于所述质子溶剂与非质子溶剂的混合溶剂中，质子溶剂和非质子溶剂的体积比为1:2～4。

8.权利要求7所述的方法，其中质子溶剂和非质子溶剂的体积比为1:3～4。

9.权利要求4所述的方法，其特征在于所述质子溶剂是水，所述非质子溶剂是四氢呋喃，质子溶剂和非质子溶剂的体积比为1:2～4，步骤a)中N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A溶液的浓度为2～10g/100mL。

10.权利要求9所述的方法，其中质子溶剂和非质子溶剂的体积比为1:3～4，步骤a)中N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型A溶液的浓度为4～8g/100mL。

11.包含权利要求1-3任一项所述的结晶或其混合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其还包含一种或多种的其他用于治疗和/或预防肿瘤的药物。

13.权利要求1-3任一项所述的结晶或其混合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样鳞癌。