[发明专利]比拉斯汀关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明为药物制备领域，具体涉及一种2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(Bilastine)，为西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H₁受体拮抗剂，2010年在欧盟获得批准，是当年全球批准的15个新分子实体之一。作为第2代抗组胺药物，比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘，较第1代抗组胺药有较低的中枢神经系统镇静作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。

比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：

cas：202189-78-4。

WIPO国际公开文本第WO2009102155中报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：

该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚苄基丙酮)钯、三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。

该反应主要存在以下不足：(1)原料1-甲氧基-1(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚苄基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；(2)该反应需要奇迹严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；(3)反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。

综上所述，该路线成本较高，操作困难，污染大，很难实现工业化生产。因此，寻找成本低、操作简便、对环境友好的合成方法在医药领域有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种制备比拉斯汀重要中间体的制备方法，该方法避免了现有技术中的苛刻条件，且原料易得，操作简单，成本较低，对环境友好，适合工业化生产。

为此，本发明采用的技术方案如下：

其中，X为Cl或Br，R为C_1-3烷基，

包括以下步骤：

a.在溶剂中，2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯在催化剂作用下进行还原反应，还原羰基生成2-(4-卤-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯；

b.碱性溶液中，2-(4-卤-2-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯成环反应，得到2-(4-环丙基)苯基-2-甲基丙酸酯；

c.2-(4-环丙基)苯基-2-甲基丙酸酯在催化剂作用下发生还原反应，得到2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。

进一步的，步骤a中所述的2-(4-卤乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯是由2，2-二甲基苯乙酸进行酰化反应后与卤乙酰卤酰化反应得到的，其合成路线如下：

进一步地，步骤a中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或水；所述的催化剂为硼氢化钠或铝氢化锂；步骤a的反应温度为室温，反应时间为1h-5h。

进一步地，步骤b中所述的碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，步骤b的反应温度为室温，反应时间为2h-10h。

进一步地，步骤c中所述的催化剂为钯和氧化铝的组合物；步骤c是在一定的压力条件下进行还原反应，反应温度为室温，反应时间为8-14h。

优选地，所述的卤乙酰卤为氯氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰溴或溴乙酰溴。

进一步优选地，步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃；所述的催化剂为硼氢化钠；所述的还原反应时间为2h；步骤b中所述的碱性溶液为氢氧化钠；步骤c中所述的还原剂为5％钯-氧化铝；所述的压力条件为1M氢气压；所述的还原反应时间为12h。

具体实施方式

下面以具体的实施例对本发明的内容作进一步详细地说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1：2，2-二甲基苯乙酸乙酯的合成

于10L的反应烧瓶中加入2，2-二甲基苯乙酸(500g，3.1mol)，2.5L二氯甲烷溶液，室温下搅拌，加入氯化亚砜(750g，6.3mol)，升温至体系回流状态下反应15h，再缓慢滴加400mL无水乙醇后搅拌一段时间，待TLC检测反应完成后用NaOH溶液调节pH值至9-10，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤2次，饱和氯化钠洗涤2次后浓缩干燥，得到2，2-二甲基苯乙酸乙酯(560g，96％)。

实施例2：2-(4-氯乙酰基)苯基-2-甲基丙酸乙酯的合成