[发明专利]川芎嗪仲、叔醇类衍生物及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及川芎嗪仲、叔醇类衍生物及其在制药中的应用。

背景技术

心力衰竭是各种心脏疾患所致心功能恶化的结果，也是大多数心血管疾病患者死亡的最主要原因之一。心力衰竭是由于心脏泵血功能降低，排出的血量不足，以致动脉系统灌注不足和体(肺)静脉充血的一种病理生理状态，临床上又称充血性心力衰竭。在充血性心衰的治疗过程中，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能已成为一种非常重要的治疗方法。

川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，具有多种药理活性，尤其对心脑血管疾病有显著疗效。Liguzinediol是川芎嗪经结构修饰而得的川芎嗪二醇衍生物，化学结构如下所示：

药理研究发现liguzinediol具有明显的正性肌力作用，且没有心律失常副作用。作用机制研究表明，与传统的正性肌力药物不同，liguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a靶点而发挥正性肌力作用，该靶点作为心力衰竭新的治疗靶点，越来越受到人们的广泛关注(Long Chen*，Yi Xu，Wei Li，et al.The Novel Compound Liguzinediol Exerts Positive Inotropic Effects in Isolated Rat Heart via Sarcoplasmic Reticulum Ca²⁺ATPase-dependent Mechanism，Life Sciences，2012，91：402-408)。

然而，药代动力学研究表明，liguzinediol作为小分子化合物，在动物体内的代谢速率相对较快，半衰期仅为1.6h，其原因主要有：(1)该化合物在体内很快地形成了葡萄糖醛酸结合物而排出体外；(2)羟甲基和侧链甲基都容易被氧化成极性和水溶性较大的化合物而排出体外。由于liguzinediol的体内半衰期较短，因此通过结构修饰延长该化合物的代谢半衰期，同时保留正性肌力的生物活性，对于本领域技术人员来说这显得尤很有必要。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明从结构与代谢速率以及正性肌力活性关系的角度出发，对影响代谢速度的部位进行修饰，从而提供一种半衰期长且具有正性肌力活性的川芎嗪仲、叔醇类衍生物及其在制药中的应用。

为了实现本发明的上述目的，发明人通过大量试验探索并研究，最终获得了如下技术方案：

川芎嗪仲、叔醇类衍生物，具有如下结构通式：

其中R′为氢或甲基；R″为1～10个碳原子的饱和或不饱和烃基。

优选地，上述的川芎嗪仲、叔醇类衍生物，其中R″为1～4个碳原子的饱和或不饱和烃基。

进一步优选地，上述的川芎嗪仲、叔醇类衍生物，其中R′为氢或甲基；R″为甲基、乙基。

再进一步优选地，本发明所述的川芎嗪仲、叔醇类衍生物为如下化合物：2，5-二-(1-羟基乙基)-3，6-二甲基吡嗪、2，5-二-(1-羟基丙基)-3，6-二甲基吡嗪、2，5-二(1-甲基-1-羟基乙基)-3，6-二甲基吡嗪、2，5-二(1-甲基-1-羟基丙基)-3，6-二甲基吡嗪。

为了提高上述化合物的成药性，如化合物的化学稳定性、水溶性等性质，本发明还提供了上述川芎嗪仲、叔醇类衍生物的可药用盐。

术语“可药用盐”是指与医药可接受的无毒酸、碱反应制成的盐。医药可接受的无毒酸制成的盐包括无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硼酸盐，硫氰酸盐等；用有机酸制得的盐包括醋酸盐(如醋酸或三卤醋酸，三氟乙酸)，丙酸盐，丁酸盐，新戊酸盐，己酸盐，庚酸盐，十一酸盐，环戊烷丙酸盐，苯甲酸盐，3-苯丙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，己二酸盐，褐藻酸盐，抗坏血酸盐，天(门)冬氨酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，二葡萄糖酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，果胶酸盐，水杨酸盐，苦味酸盐，烟酸盐，甘油磷酸盐，磺酸盐(如甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，樟脑磺酸盐等)，十二烷基硫酸盐等。

优选地，上述川芎嗪仲、叔醇类衍生物的可药用盐为川芎嗪仲、叔醇类衍生物的盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。这些可药用盐是通过将川芎嗪仲、叔醇类衍生物与相应地酸反应得到。