[发明专利]甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导的抑制剂。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃

分子量：589.7

结构简式为：

WO2009/042803公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术，其原料药的比例为23-29％。

EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺，且API量在25-80％之间。

CN200910142577.5公开了用水湿法制粒的工艺，制备片剂。

另外从FDA，CFDA，EMEA等机构网站查询，目前只有片剂或胶囊剂上市销售。片剂的规格为100，400mg，胶囊剂的规格为50，100mg，由于片剂的规格较大，临床上使用更为广泛，而患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者对于片剂的服用是比较困难的，因此原研片格列卫说明书中专门介绍了对于不能吞咽的病人，可将药品分散到水或苹果汁中，搅拌溶解成混悬液进行服用。

但是，发明人在实践中发现，要想使得片子崩解是较困难的，需要较长的时间，这是由于甲磺酸伊马替尼片的特性所致，甲磺酸伊马替尼遇水会产生粘性，且甲磺酸伊马替尼片的规格较大，分别为100mg，400mg，经过对原研片片重的检测，发现药物在片中的比例大约为60％左右，如此高比例的药物导致片子崩解较为困难，另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于病人服用产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合不能吞咽的患者服用。另外还提供了其颗粒剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂，颗粒剂中含有甲磺酸伊马替尼作为活性成分，以及填充剂，润滑剂，崩解剂和矫味剂。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘露醇，乳糖。矫味剂用来掩盖药物的苦味，其选自于阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。优选自薄荷脑，阿斯帕坦。崩解剂主要选自于交联聚维酮，润滑剂主要包括二氧化硅和硬脂酸镁。用于改善流动性或保证干法造粒过程中，物料与机器有较好的润滑效果。

为了得到粒径合适的颗粒，同时也为了保证装量的稳定性，药物在处方中的比例在5-15％之间，填充剂的比例在75-85％之间，另外崩解剂在处方的比例为5-15％之间，矫味剂的比例为0.5-5％之间，润滑剂的比例在0.5-3％之间。

本发明制备的甲磺酸伊马替尼颗粒剂具有如下特点：

制剂崩解迅速，能快速在水中溶解。

颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖伊马替尼的苦味，相对片剂而言具有更好的口感，有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，50rpm，1000ml，桨法的条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂可采用干法造粒工艺或湿法造粒工艺。

以干法造粒工艺制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过辊压法制备得到片状物，

C、片状物过筛得到颗粒，

D、颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

对于过细或过粗的颗粒，可以通过干法造粒机自带的粒度筛分系统进行筛分，细的颗粒可进行二次辊压，而粗的颗粒可进一步进行粉碎筛分。从而得到符合颗粒度要求的物料。

以湿法造粒工艺制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过湿法造粒机制备得到软材，

C、软材过筛得到颗粒，并干燥，

D、干燥后的颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。