[发明专利]一种心血管药物尼伐地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种心血管药物的制备方法，尤其是涉及一种心血管药物尼伐地平的制备方法。

背景技术

尼伐地平，分子式为C₁₉H₁₉N₃O₆，化学名称为3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯，即2-cyano-1,4-dihydro-6-methy-4-(3-nitrophenyl)-3,5- pyridinedicarboxylic acid 3-methyl-5-(1-methylethyl) diester，结构式如下： 

尼伐地平是一种新型二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗脑血管疾病，缺血性心脏病和高血压。其与Ca²⁺通道特异部位的结合力比硝基苯地平强10倍，作用持续时间长2-3倍，血药浓度较为平稳，血管扩张作用选择性强，对心脏作用较小，降血压作用明显，而且还具有抗心绞痛和抗动脉硬化的作用。

1989年尼伐地平首次在日本上市，用于治疗原发性高血压，剂量为每日2次，1次2-4mg，是一种安全高效的高血压治疗药物，其应用前景十分广阔。目前国内外关于尼伐地平合成的报道很少，原研厂家报道尼伐地平的合成路线为（US patent 4284634）：

该合成路线先让4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛在哌啶醋酸盐催化下发生Knoevenagel反应，得到2-(3-硝基亚苄基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，再与3-氨基巴豆酸异丙酯发生Hantzsch反应，得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯，然后在盐酸作用下水解得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯，最后与盐酸羟胺反应后高温脱水得到目标产物尼伐地平。路线中得到的中间体2-(3-硝基亚苄基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯为油状物，往往含有未反应完全的间硝基苯甲醛及其它副产物，不易纯化，而其纯度的高低直接影响后续产品的质量，要想得到高纯度的中间体，只能通过柱层析的方法来进行纯化，不适合工业化生产，若直接投入下一步反应，得到的中间体3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯纯度不高，通过重结晶的方法很难得到纯度较高、形态较好的固体。最后一步，3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯与盐酸羟胺形成的中间体肟在酸性环境下高温脱水，极易形成3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯和3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-羧基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯等酸性副产物，而这些副产物需经过多次重结晶才能从终产品尼伐地平中去除干净，而多次重结晶使得收率下降，生产成本提高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种工艺简单，成本低，收率较高，产品纯度高，适于大规模工业化生产的心血管药物尼伐地平的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种心血管药物尼伐地平的制备方法，其工艺路线如下：

具体包括以下步骤：

（1）3-氨基巴豆酸异丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到中间体3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯（化合物Ⅰ）；所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2（优选1:1.1:1.1）；所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:5-1:20g/ml（优选1:10 g/ml）；所述4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯按照CN102816110A公开的方法制备；

所述有机溶剂Ⅰ优选甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷，更优选异丙醇；反应温度为0-120℃，优选为室温-溶剂回流温度，反应完成后（TLC监控反应），产物可不经纯化直接投入下一步反应；也可减压抽除溶剂，残余物用异丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重结晶再投入下一步反应； 

所述乙酸乙酯/石油醚的体积比为1:1.5-2.5(优选1:2)；