[发明专利]一种心血管药物尼伐地平的制备方法

权利要求书

1. 一种心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤： 

（1）3-氨基巴豆酸异丙酯、4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛三组分在无溶剂或者有机溶剂Ⅰ中环合，得到化合物Ⅰ3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯；所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.2:1-1.2；所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:5-1:20g/ml； 

所述反应温度为0-120℃，反应完成后，产物不经纯化直接投入下一步反应； 

（2）将步骤（1）所得化合物Ⅰ溶于有机溶剂Ⅱ中,所述化合物Ⅰ的质量与有机溶剂Ⅱ的体积比为1:5-15g/ml，然后加入2-6当量的酸，搅拌水解反应1-12h，生成化合物Ⅱ，反应完毕后，加入水，将化合物Ⅱ沉淀出来，过滤，得到化合物Ⅱ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯；

所述酸为有机酸或无机酸； 

所述有机溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；反应温度为0℃-溶剂回流温度；

（3）将步骤（2）所得化合物Ⅱ与1.1-1.3当量的盐酸羟胺和1.4-1.6当量的碱溶于有机溶剂Ⅲ中，反应2.5-4h，加入水搅拌，过滤，得到化合物Ⅲ3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-肟亚甲基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯；

所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或乙酸；所述碱为有机碱或者弱无机碱；反应温度为0℃-溶剂回流温度；

（4）化合物Ⅲ在碱性环境下脱水得到尼伐地平Ⅳ：将步骤（3）所得化合物Ⅲ溶于有机溶剂Ⅳ中，所述化合物Ⅲ的质量与有机溶剂Ⅳ的体积比为1∶5-15g/ml，然后加入1.8-2.2当量的碱和1.8-2.2当量的醋酸酐，反应时间10-24h，TLC 监控反应，反应完毕后加入水，用有机溶剂Ⅴ萃取，水洗、干燥后减压抽除溶剂，残余物用乙醇或者异丙醇重结晶，得尼伐地平Ⅳ；

所述有机溶剂Ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为有机碱或无机碱；反应温度为0℃-溶剂回流温度；所述有机溶剂Ⅴ为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。

2.根据权利要求1所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸异丙酯和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1:1.1，所述间硝基苯甲醛的质量与有机溶剂Ⅰ的体积比为1:10g/ml。

3.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。

4.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应温度为室温-溶剂回流温度。

5.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应完成后，产物减压抽除溶剂，残余物用异丙醚或者乙酸乙酯/石油醚重结晶再投入下一步反应。

6.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述化合物Ⅰ的质量与有机溶剂Ⅱ的体积比为1:8g/ml。

7.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机酸为甲酸或乙酸，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；  所述盐酸的浓度为1mol/L－12mol/L；反应温度为室温。

8.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机碱为三乙胺或吡啶，所述弱无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠，所述反应温度为室温。

9.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述化合物Ⅲ的质量与有机溶剂Ⅳ的体积比为1∶8g/ml。

10.根据权利要求1或2所述的心血管药物尼伐地平的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述有机碱为三乙胺或吡啶，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或醋酸钠，所述反应温度为室温。