[发明专利]一种具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有数百万人死于恶性肿瘤，其已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大人类疾病杀手。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药仍存在许多不足之处，例如毒副作用不可以控制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其制备方法，包括异羟肟酸类和苯甲酰胺类，作为组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)抑制剂，在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种化合物，其化学结构式为：

其中，R₁为卤素、三氟甲基或甲氧基，R₂为羟胺、2-氨基苯胺或4-甲基-2-氨基苯胺。

所述的R₁为双取代，取代基为卤素、三氟甲基中的一种或两种。

所述的双取代的取代基相邻或相间。

所述的R₁为单取代，取代基为卤素、三氟甲基中的一种。

所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：

1）阿魏酸与甲醇发生酯化反应，得到阿魏酸甲酯；

2）取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯反应生成取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）阿魏酸甲酯与取代氯乙酰苯胺发生成醚反应，得到相应的取代的阿魏酸甲酯；

4）将取代的阿魏酸甲酯溶于有机溶剂，加入NH₂OK/KOH的甲醇溶液反应制备异羟肟酸，待充分反应后得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸类化合物。

进一步，具体包括以下步骤：

1）将阿魏酸溶于甲醇，在浓硫酸催化作用下发生酯化反应，得到阿魏酸甲酯；

2）在冰浴条件下，取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯在有机溶剂中充分混匀后，室温搅拌充分反应；反应完全后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）在有机溶剂中阿魏酸甲酯与取代氯乙酰苯胺充分混合，无水碳酸钾存在条件下，加热回流发生成醚反应，反应完成后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到相应的取代的阿魏酸甲酯；

4）将取代的阿魏酸甲酯溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入NH₂OK/KOH的甲醇溶液，室温搅拌充分反应，反应完全后加入冰水并调pH至2.0；抽滤，收集滤饼，然后硅胶柱色谱分离，得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸类化合物。

所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：

1）阿魏酸与邻苯二胺或4-甲基邻苯二胺发生缩合反应，生成相应的苯甲酰胺；

2）取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯反应生成取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）步骤1）制备的苯甲酰胺与取代的氯乙酰苯胺发生成醚反应，具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的苯甲酰胺类化合物。

进一步，具体包括以下步骤：

1）将阿魏酸溶解于有机溶剂后，加入N,N'-羰基二咪唑作为催化剂，然后加入邻苯二胺或4-甲基邻苯二胺，室温充分反应后，蒸除反应溶剂后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到相应的苯甲酰胺；

2）在冰浴条件下，取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯在有机溶剂中充分混匀后，室温搅拌充分反应；反应完全后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）在有机溶剂中，步骤1）制备的苯甲酰胺与取代氯乙酰苯胺充分混合，无水碳酸钾存在条件下，加热回流发生成醚反应，反应完成后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的苯甲酰胺类化合物。