[发明专利]一种具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种化合物，其特征在于，其化学结构式为：

其中，R₁为卤素、三氟甲基或甲氧基，R₂为羟胺、2-氨基苯胺或4-甲基-2-氨基苯胺。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₁为双取代，取代基为卤素、三氟甲基中的一种或两种。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的双取代的取代基相邻或相间。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R₁为单取代，取代基为卤素、三氟甲基中的一种。

5.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）阿魏酸与甲醇发生酯化反应，得到阿魏酸甲酯；

2）取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯反应生成取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）阿魏酸甲酯与取代氯乙酰苯胺发生成醚反应，得到相应的取代的阿魏酸甲酯；

4）将取代的阿魏酸甲酯溶于有机溶剂，加入NH₂OK/KOH的甲醇溶液反应制备异羟肟酸，待充分反应后得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸类化合物。

6.如权利要求5所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1）将阿魏酸溶于甲醇，在浓硫酸催化作用下发生酯化反应，得到阿魏酸甲酯；

2）在冰浴条件下，取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯在有机溶剂中充分混匀后，室温搅拌充分反应；反应完全后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）在有机溶剂中阿魏酸甲酯与取代氯乙酰苯胺充分混合，无水碳酸钾存在条件下，加热回流发生成醚反应，反应完成后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到相应的取代的阿魏酸甲酯；

4）将取代的阿魏酸甲酯溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，加入NH₂OK/KOH的甲醇溶液，室温搅拌充分反应，反应完全后加入冰水并调pH至2.0；抽滤，收集滤饼，然后硅胶柱色谱分离，得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的异羟肟酸类化合物。

7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）阿魏酸与邻苯二胺或4-甲基邻苯二胺发生缩合反应，生成相应的苯甲酰胺；

2）取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯反应生成取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）步骤1）制备的苯甲酰胺与取代的氯乙酰苯胺发生成醚反应，具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的苯甲酰胺类化合物。

8.如权利要求7所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

1）将阿魏酸溶解于有机溶剂后，加入N,N'-羰基二咪唑作为催化剂，然后加入邻苯二胺或4-甲基邻苯二胺，室温充分反应后，蒸除反应溶剂后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到相应的苯甲酰胺；

2）在冰浴条件下，取代基为R₁的取代苯胺与氯乙酰氯在有机溶剂中充分混匀后，室温搅拌充分反应；反应完全后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到取代基为R₁的取代氯乙酰苯胺；

3）在有机溶剂中，步骤1）制备的苯甲酰胺与取代氯乙酰苯胺充分混合，无水碳酸钾存在条件下，加热回流发生成醚反应，反应完成后洗涤，干燥，过滤，蒸除溶剂后硅胶柱色谱分离，得到具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的苯甲酰胺类化合物。

9.权利要求1所述的化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。

10.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。