[发明专利]基于证据的胃癌预后分子标记物筛选方法

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种基于证据的胃癌预后生物标记物的筛选方法。

背景技术

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，在我国和全球发病率及死亡率均居恶性肿瘤前列。根据GLOBOCAN的统计，2008年，全球胃癌新增发病98.9万例，中国为46.3万例，占46.8%。胃癌死亡率仅次于肺癌居第二位，每年死亡人数约73.7万，中国为35.2万，占47.8%。我国，胃癌死亡率在恶性肿瘤中排名第三，仅次于肺癌和肝癌，死亡率为24.71/10万，占所有因癌症死亡人数的18.3%，其中男性死亡率（32.46/10万）明显高于女性（16.59/10万），农村高于城市。近年来，胃癌的发病率和死亡率有轻微的下降，然而，胃癌的发病逐渐年轻化，我国青年人胃癌占全部胃癌总数的比例由1.7%上升到3.3%。

近年来，随着胃癌诊断技术的不断发展，胃癌的病因学研究和以手术切除、放射治疗、化学药物和靶向药物治疗为主的综合治疗取得了一定进展，早期胃癌的总生存时间显著提高，如果能够在胃癌病变仅限于黏膜层时发现病变，5年的生存率可达到95%。但胃癌患者早期常缺乏特异的临床症状和体征，我国早期胃癌的诊断率还不到10%，导致5年生存率在20%～50%。许多因素与胃癌的预后有关，如肿瘤的发生部位、组织学分级、淋巴结转移和血管侵犯等。目前判断胃癌预后的方法，主要还是依靠传统的局部淋巴结转移和TNM分期方法，但临床中的许多问题无法通过传统的预后方法解决，如相同的TNM分期且接受相同治疗的胃癌患者，其预后往往有很大的差异。个体化差异与预后及疗效的关系越来越受到临床医生和研究者的重视。因此，需要寻找新的可与TNM分析相结合的预后指标用以更准确的预测胃癌患者预后及对不同治疗的敏感性，指导临床治疗，最终实现对患者的个体化治疗，将能提高疗效、避免过度治疗和降低患者经济负担，减少医疗资源的浪费。

生物标记物是一种具有特殊分子特征的，存在于血液、体液或者组织中可以用于衡量疾病进展和治疗效果的生物化学分子，也可以叫做分子标记。根据分子的类型可以分为DNA标记、RNA标记、蛋白质标记等；按照临床应用可以分为诊断标记、筛查标记、预后标记、易感标记等。生物标记物在生物医学领域的应用很多，如疾病的易感分析、疾病的筛查、疾病的诊断、疾病的预后评估、治疗方法的选择、治疗效果的评价和药物设计等。随着生物标志物研究的进展，人体自身的生物标记物有望成为诊断和治疗的基础，并帮助实现疾病早期诊断和患者的个性化治疗。

胃癌侵袭和转移分子机制研究的进展已揭示了多种分子改变和胃癌的预后有关。伴随高通量分子生物学技术广泛应用，药物基因组学及肿瘤分子生物学研究的飞速发展，人类对胃癌从基因、mRNA和蛋白水平到体内、外试验进行了系统的研究。肿瘤的转移为多步骤过程，包括瘤细胞脱落、局部浸润、迁移、血管浸润和血管生成、迁移至外周血并在血液循环中存活、内皮细胞粘附、渗出血管、在不同的器官中定居和重新生长等。多种基因参与肿瘤的转移调控，如细胞周期蛋白、细胞粘附分子、蛋白酶、血管生成和生长因子等，而这些转移相关基因、mRNA和蛋白表达可作为胃癌的预后生物标记物。另外，越来越多的证据显示，抗肿瘤药物机制相关的分子是识别患者个体差异的重要分子标记物，主要包括三类：1）抗肿瘤药物的作用分子标记物，如HER2和EGFR；2）抗肿瘤药物代谢相关的分子标记物，如UGT1A1和CYP2D6等基因多态性；3）抗肿瘤药物作用通路的相关分子标记物，如KRAS基因突变和ERCC1基因mRNA表达水平。

寻找和发现有价值的胃癌预后生物标记物已经成为目前胃癌研究的一个重要热点。我国十分重视生物标记物的研究，将其列入了十二五等国家重点计划项目。研究人员一直致力于发现可靠的胃癌相关生物标记，已有2万多个研究发表在国际权威杂志上，每年有数以千记的研究成果，并且呈现加速增长趋势。其中，胃癌预后生物标记物的研究尤为突出，已有上万个相关研究成果发表，约占有一半的胃癌生物标记物研究，已发现了上百个潜在的预后标记物。