[发明专利]一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为化学名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构如式I所示，可按EP0447285中公开的方法制备得到。

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2（MT1，MT2）受体激动剂，同时也是5羟色胺2c（5HT2C）受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。

阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，上市产品为片剂。对于难性药物，一般主要通过在制剂中加入表面活性剂或将难溶药物微粉化解决溶解性问题。上市品Valdoxan片由阿戈美拉汀、乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅组成。经研究发现上市产品在中国和欧洲的溶出度差异比较大，个体差异明显，影响治疗效果，现有技术CN101732296A、CN102342924A、CN102552188A也试图在上市产品处方的基础上进行改善，也采用乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁等作辅料制备阿戈美拉汀片剂，以解决溶出不良的问题，经本发明人研究发现乳糖和淀粉作填充剂，对乳糖的质量要求非常高，采用国内生产的乳糖实际难以达到与Valdoxan片一致的溶出效果，只有采用进口乳糖一水合物才能保持较好的溶出。但由于进口乳糖价格高，导致生产成本增加。

CN101152143公开了含有阿戈美拉汀的药用组合物，通过在组合物中加入非离子型表面活性剂，以提高阿戈美拉汀在人本内的生物利用度，但表面活性剂长期使用或高浓度度使用可能会导致粘膜损害，而且会增加片剂的生产成本。

CN102048719公开了一种含有阿戈美拉汀的药用组合物，该组合物由阿戈美拉汀25mg，微晶纤维素200mg、预胶化淀粉100mg、乳糖61.84mg、羧甲基淀粉钠50mg、10%明胶溶液30mg、硬脂酸10mg、硬脂酸镁10mg组成。虽然该组合物提高了阿戈美拉汀的溶出度，但使用了三种填充剂导致片剂总重量偏大，成本高，而且经重复研究发现采用明胶为粘合剂增加了片剂的脆碎率，导致片剂生产质量不高。

CN102218050A公开了微粉化的阿戈美拉汀的药用组合物，需要将阿戈美拉汀微粒粒径控制在1-20um才能获得理想的溶出效果。由于阿戈美拉汀粒径控制一个较少的范围，增加了生产工艺操作难度和生产成本。

由于上述现有技术存在种种缺陷或不足，需要一种成本更低，质量易控，更适合工业化生产的阿戈美拉汀片剂及其制备工艺。本发明人经过大量的制剂学研究，成功地解决了现有技术中阿戈美拉汀片剂存在可压性差、难溶性、易脆性、生产工艺复杂或生产成本高等问题，为此完成了本发明。

发明内容

本发明提供了一种阿戈美拉汀片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀10-20%、微晶纤维素50-60%、预胶化淀粉10-20%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

在一优选实施方案中，本发明的阿戈美拉汀片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀20%、微晶纤维素50%、预胶化淀粉15%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

本发明提供一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，包括上述本发明的阿戈美拉汀片剂和涂于该片剂表面的包衣材料，其中，包衣材料主要由羟丙甲纤维素2.5g、聚乙二醇60000.2g、甘油0.8g、二氧化钛2.0g、乙醇适量组成。

上述本发明的阿戈美拉汀片剂和阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，其中，阿戈美拉汀含量为25mg。

本发明还提供了一种制备阿戈美拉汀片剂的方法，包括以下步骤：