[发明专利]一种中长链脂肪乳注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种中长链脂肪乳注射液的制备方法。

背景技术

中长链脂肪乳注射液（C_8～24）是由大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、精制卵磷脂等制成的静脉输注用脂肪乳剂。本品为非肠道给养下提供高能量和必需的脂肪酸。临床上用于手术前后、肿瘤、长期昏迷等不能进食或大面积烧伤等需要补充脂肪营养的病人或婴儿。

目前，国内外制备中长链脂肪乳注射液（C_8～24）的生产工艺普遍采用高压均质，使油相与水相互相混匀，形成水包油型的静脉乳剂。也有一些厂家在制备过程中加入稳定剂油酸、金属离子络合剂EDTA二钠等，加强其制剂的稳定性。在中长链脂肪乳注射液（C_8～24）的生产中，普遍存在乳剂分层、乳粒大小不均、甲氧基苯胺值过高、溶血磷脂不符合规定等情况，这些情况的出现与实际生产中，高压均质的压力与时间等参数是密切相关的，压力过低，其乳粒的大小不易控制，压力过高，产生的乳粒又易聚集分层；均质时间过长，制剂受氧化的程度会增加，其甲氧基苯胺值及溶血磷脂又易超标。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在乳剂分层、乳粒大小不均、甲氧基苯胺值过高、溶血磷脂不符合规定的不足，提供了一种中长链脂肪乳注射液的制备方法。本发明通过均质的压力、时间等参数的控制，使产品乳粒大小均匀、各项指标合格、外观分层等得以解决，解决了在2至3年内制剂的稳定性。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：

A、取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至75-80℃，搅拌5-8分钟；

B、取处方量的卵磷脂、甘油溶解于注射用水中，加热至55-60℃，搅拌5-8分钟；

C、将步骤A、B中的油相与水相混合，再加注射用水至1000L，搅拌8-10min，调节pH值至8.8～9.1，继续搅拌25-30min，高压乳匀；

D、将步骤C中乳液经过滤、灌装、灭菌后，制得所需中长链脂肪乳注射液。

作为优选方式，在所述步骤C中，高压乳匀的压力为560-600bar，循环5次。

进一步优选，在所述步骤C中，高压乳匀的压力为600bar，循环5次。

作为优选方式，所述步骤B中，注射用水为700L，20%或800L，10%的注射用水。

作为优选方式，所述步骤C中，采用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。

作为优选方式，所述步骤D中，过滤为5um过滤。

作为优选方式，步骤D中所述的灭菌的温度为116-118℃，时间为30-40分钟，压力为0.140-0.160Mpa，Fo值≥12。

作为优选方式，所述步骤A、B、C、D均在氮气的保护下进行。

目前，中长链脂肪乳产品的生产，从国外到国内，均采用水包油型高压均质的生产流程，在实际生产过程中，因为均质压力及各环节温度控制的不同，会出现“分层”、“溶血磷脂”升高、“甲氧基苯胺”升高等现象。发明人通过大量的研究与实验，对中长链脂肪乳注射液的制备方法的各工艺步骤和参数进行了改进和优化，制备过程全程充氮气保护，避免药液氧化,降低杂质，不加入稳定剂油酸、金属离子络合剂EDTA二钠等，尽可能减少对人体有害的杂质进入处分。经过无数次实验，我们惊奇的发现：当采用本发明所记载的工艺步骤和参数时，中长链脂肪乳注射液的制备方法作为一个整体，取得了最佳的技术效果，有效的解决的现有技术中存在的缺陷，使产品各指标得到优化。

本发明制得的中长链脂肪乳注射液相关参数如下：

乳粒： 取本品，用激光散射粒径测定仪测定，大多数乳粒应为0.4μm左右，在大于0.5μm乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过1%，并不得检出大于5μm的乳粒。

酸值： 应不大于0.8

甲氧基苯胺值： 不得过2.2。

游离脂肪酸：小于5mmol/L；

细菌内毒素：小于0.25EU/ml；

溶血磷脂 ：每1ml中含不得过1.2mg。

现有技术制备的中长链脂肪乳注射液相关参数如下：

乳粒：取本品，用激光散射粒径测定仪测定，大多数乳粒应为0.5μm左右，在大于0.5μm乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过3%，并不得检出大于5μm的乳粒。

酸值： 应不大于1.0

甲氧基苯胺值： 不得过3.0。

游离脂肪酸：小于7mmol/L；