[发明专利]五元杂环双羰基衍生物及其抗多药耐药细菌上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类五元杂环双羰基衍生物及其在抗多药耐药细菌上的用途。

背景技术

抗生素是目前临床应用较广、用量较大的一类抗细菌微生物药物，自1940年青霉素应用于临床以来，其在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。目前临床上使用的抗细菌微生物药物品种众多，但随着抗生素的大量而广泛使用，特别是在临床上的不合理应用，甚至滥用，最终导致耐药菌的大量产生。特别最近出现的NDM-1超级细菌的引起全球的关注和紧张,“NDM-1超级细菌”是一种新型的超级耐药菌，因其携带有新德里金属β-内酰胺酶-1(NewDelhi-Metallo-1，NDM-1)而闻名，该基因产生特殊的β-内酰胺酶,它的活性需要金属离子参与，且可以灭活包括碳青霉烯在内的几乎所有的β-内酰胺类抗生素,又因为首先在印度新德里产生而得名。

世界卫生组织呼吁各国加强监控,敦促各国采取措施抗击耐药性细菌,积极减少细菌对抗生素产生抗药的机会。美国疾病控制和预防中心担心它会在全球蔓延；加拿大要求为超级细菌感染暴发做好准备；法国则要对所有曾在国外住院的病人进行超级细菌抗药性检测;日本已经指示地方政府拉响防控超级细菌警报;我国也已建立超级细菌监控网络,并加大研发抗击药物。

因此，如何克服细菌的耐药已经成为目前国内外抗细菌微生物药物研究的重要课题。解决耐药性的方法众多，其中针对细菌的耐药机制研发新药来是解决耐药问题是一种行之有效的方法，临床上将抗生素和多药耐药细菌产生水解抗生素酶的抑制剂联合用药是目前较为成功的对抗细菌耐药的方法，而且在临床治疗耐药菌感染上取得了一定的效果。临床常用的有氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾等组成的复方制剂。但即便联合用药，这些复方制剂也不是对所有的耐药菌都有效，尤其是NDM-1酶，尚无有效的抑制剂报道，因此开发新的抑制剂已成为当今微生物制药学、计算机辅助药物设计、药物化学等相关学科中十分活跃的领域。

发明内容

本发明以多药耐药细菌所产生的水解抗生素的酶为靶标，并针对该酶催化水解破坏抗生素的活性中心设计并合成了一系列它的抑制剂。为联合抗生素治疗多药耐药细菌提供了新的选择。

本发明的化合物结构式（I）如下：

其中G¹或G²各自独立代表氢、羟基、C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、羟基取代的C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、腈基、氨基、羟氨基、苯氧基、苯基、苄基、C₁-C₅的烷基氨基、C₁-C₅的烷氧基氨基或苯基氨基；

A或B各自独立代表氢、羟基、C₁-C₅膦酸基烷基、氨基、羟氨基、磺酸基、磺胺基、苯基、C₁-C₅烷基取代的苯基、苄基、苄氧基、苯基氨基、苄基氨基或其中W代表五元或六元杂环，m是0至5的整数；

Z代表亚甲基、氮原子、硫原子或氧原子。

所述五元或六元杂环是指含有1-2个选自N、S、O的五元或六元环。

G¹或G²优选各自独立代表羟基、氨基或羟氨基。

A或B优选各自独立代表羟基、磺酸基、磺胺基、其中W代表五元或六元杂环，m是0至5的整数。

Z优选代表氧原子或硫原子。

同时，本发明还包括具有上述结构特征的化合物（I）的任何顺反及立体异构体。

本发明的化合物可以用下面的方法制备：

其中,G¹、G²、A、B、Z的定义同前。

本发明还公开了一种抗菌药物组合物，其中含有通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

本发明还公开一种抗菌药物组合物，它含有β-内酰胺类抗生素、通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。本发明通式（I）化合物与抗生素合用有效抑制细菌的生长。

本发明通式（I）化合物不仅具有抗细菌作用，而且与抗生素联用可有效抗多药耐药细菌感染。