[发明专利]替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪改进的制备方法。 

背景技术

糖尿病是全球备受关注的一种慢性疾病，是目前继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位威胁人类健康的重大非传染性疾病。目前全世界估计约有2亿的糖尿病患者，预计2025年全球的糖尿病患者总数将达到3.24亿人。目前，根据糖尿病的分类，可以分为四类：(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病；(3)妊娠糖尿病；(4)特殊类型的糖尿病。其中，2型糖尿病占整个糖尿病人群的90％以上，是目前最主要和增长最快的糖尿病类型。该类型的糖尿病大多数是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏共同作用所导致的血糖代谢障碍。 

治疗2型糖尿病的方法临床上常见的为应用胰岛素和口服降糖药物。近年来，二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)作为一类新型降糖药物广泛应用于临床。DPP-4抑制剂是一种丝氨酸蛋白酶，是可以通过讲解体内降血糖素从而调节血糖的重要因子。与传统的降糖药物相比，DPP-4抑制剂可以增强糖尿病人自身胰岛β细胞的作用，提高β细胞产生胰岛素的能力，增加胰岛素的分泌，在血糖升高的同时增加胰岛素分泌，当血糖高时，进食后，人体的胃肠分泌细胞可以分泌两种肠促胰岛素，分别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰肠岛素释放肽(GIP)，两种肽均可刺激胰岛素的分泌，从而降低血糖，并且不容易发生低血糖反应。替格列汀，化学名为：3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，其结构式如下，是一种极具潜力的新型DPP-4抑制剂。 

世界专利申请号为WO2012099915公开了一种替格列汀的制备方法，路线如下： 

期刊Bioorganic&Medicinal Chemistry，2012，20，5705-5719中也披露了替格列汀的制备方法，路线如下： 

1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪，是制备替格列汀的关键中间体。期刊Bioorganic&Medicinal Chemistry，2012，20，5705-5719中报道了该中间体的制备方法，制备路线如下： 

该制备路线是将N-Boc-N-乙酰乙酰基哌嗪与苯肼在甲磺酸的乙醇溶液中室温反应14h后，加入吡啶后减压浓缩。加入三氯氧磷的吡啶溶液，室温反应20h后处理反应体系。然后将上述得到的化合物溶解于二氯甲烷中后加入三氟乙酸，室温反应1.5h后处理得到1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪。反应过程中需要用到甲磺酸，甲磺酸可燃，易吸水潮解，且具有强腐蚀性和刺激性，容易致人体灼伤；三氯氧磷，为剧毒物质，在空气中遇水剧烈发烟，水解成磷酸和氯化氢，非常不稳定，给操作带来很多麻烦；三氟乙酸具有强腐蚀性及刺激性，可致人体灼伤；反应收率低(10％)。寻求一种操作简单、反应收率高、成本低、适合工业化生产1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的制备方法在医药领域具有非常重要的意义。 

发明内容

本发明所述的替格列汀关键中间体是指1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪。 

本发明要解决的技术问题是提供一种制备替格列汀关键中间体的新方法，该方法收率高，成本低，对人体和环境友好，更适合工业化生产。 

为此，本发明采取的详细技术方案如以下反应路线所示： 

说明：L.R.为Lawesson试剂(Lawesson Reagent)，是一个氧硫交换试剂。 

本发明提供了一种制备替格列汀关键中间体的方法，包括以下步骤： 

(1)N-Boc-N-乙酰乙酰基哌嗪在Lawesson试剂存在的有机溶剂中，与苯肼发生如下式(I)所示的反应： 

式(I) 

(2)将步骤(1)所得的产物溶于有机溶剂中，在浓盐酸作用下进行如下式(II)所示的脱保护反应： 

式(II) 

优选的： 

步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二噁烷，更优选为四氢呋喃。 

步骤(1)中可加入有机碱。 

所述的有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、乙胺、三甲胺、二甲胺、甲胺，更优选为吡啶。