[发明专利]一种右丙亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。

背景技术

右丙亚胺（Dexrazoxane）化学名为(S)-(+)-4,4’-(1-甲基-1,2-乙二基)-双-2,6-哌嗪二酮，结构如式-I所示：

右丙亚胺是丙亚胺（razoxane）的d-异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。蒽环类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。右丙亚胺作为化疗药物的心脏保护剂，通过捕获自由铁和铁—蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。右丙亚胺（Dexrazoxane）由美国的Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批准在美国上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发心脏毒性的保护剂。

Witiak等在J.Med.Chem.1977:630中报道了，用四乙酸甲酯的盐酸盐与过量的氨及甲醇钠在甲醇中环合。虽然此方法有一定的优势，但此种方法不仅收率低，且条件苛刻，不易工业化。

CN101563329A公开了在氨和甲酰胺存在下，四乙酸烷基酯环化制备右丙亚胺的方法。该方法在生产需要使用氨气，这对生产过程中的人员防护、尾气处理等都有着比较高的要求，不易工业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。本发明针对目前右丙亚胺的合成路线复杂、成本高、反应条件苛刻、收率低、产品纯度低等存在的问题，提出了一种操作简单、路线短、反应温和、条件容易控制、成本低、收率高且稳定、粗品及纯品纯度均很高的右丙亚胺的合成工艺。经本发明方法制备的粗品右丙亚胺即为纯白色粉末，粗品纯度最高可达99.46%，精制的纯品纯度更可达99.96%。可以说本发明不但在生产成本上有了极大的降低，而且在收率和产品的纯度上都有了极大的提高。

本发明提供了一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为：

(a)式-II化合物与甲酰胺在碱性溶剂中反应，过滤得到第一固体；

(b)第一固体在醚类溶剂中酸化，过滤得含右丙亚胺的第二固体；

R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；优选为甲基。

作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤(a)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

优选地所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；

优选地所述碱性溶剂中碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；更优选地选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种；最优选地为氢化钠；

优选地反应温度为25～80℃；

优选地反应时间为24～72小时；

优选地式-II化合物与甲酰胺之间的摩尔比为1：（2～10）；

优选地式-II化合物与碱之间的摩尔比为1：（2～12）；

优选地式-II化合物在反应体系中的浓度为0.1～0.5mol/L。

作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤(b)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

优选地所述醚类溶剂选自R¹-O-R²中的一种或多种；R¹、R²独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；更优选地醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；

优选地所述酸化使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述酸化使用的酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或多种；

优选地所述酸化是将pH调节至5～8，更优选地为6～8，最优选地为7。

作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了含右丙亚胺的第二固体纯化获得右丙亚胺粗品的步骤：

(c)第二固体加入有机溶剂中，加热，搅拌，过滤得第三滤液；