[发明专利]酮色林中间体3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及中间体的制备方法，更具体地，涉及酮色林中间体3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的制备方法。 

背景技术

酮色林，英文名Ketanserin，别名又称酮舍林，凯坦色林，Ritanserin，Sufrexal，Serefrex，是5-羟色胺S2受体阻断药，对5HT₂受体有选择性阻滞作用，亦有较弱的α和H受体拮抗作用。可降低高血压患者的外周阻力，对肾血管阻力的下降更明显，而对正常人无降压作用。对有阻塞性血管病变者，可改善下肢血流供应。对雷诺病者可改善组织的血流灌注、使皮肤血流增加。静脉注射后可降低右房压、肺动脉压及肺毛细管楔压。口服吸收迅速完全，0.5-2h血药浓度达峰值。一血浆蛋白结合率95%，生物利用度约50%。在肝内代谢，t_1/2约15h，食物不影响其吸收。临床主要用于轻、中度或严重的高血压，控制急性高血压发作，对老年高血压、严重心力衰竭也有效，充血性心力衰竭，雷诺病及间歇性破行，另外研究还发现在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障碍上有新的用途。 

其化学结构如下： 

化学名称为： 

3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione 

分子式：C₂₂H₂₂FN₃O₃

分子量：395.43 

熔点：227-235℃ 

性状：结晶，不溶于水。 

酮色林由其关键中间体3-（2-羟乙基）-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮和4-（4-氟苯基）哌啶盐酸盐缩合得到（如式1所示） 

式1 

其中，3-（2-羟乙基）-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的合成主要以2-氰基苯胺为起始原料与异氰酸氯乙酯反应再环合得到，如式2所示，（有机药物合成法陈芬儿主编第一卷593页中国医药科技出版社）。但是该工艺有如下缺陷：总收率低（27%）；原料2-氰基苯 胺和异氰酸氯乙酯，剧毒且不易购得。 

式2 

另外一种路线选择了邻氨基苯甲酸酯为起始原料，先和氯甲酸酯反应保护氨基后，和氨基乙醇反应环合得到（专利号：CN1793138A）虽然克服了原料2-氰基苯胺和异氰酸氯乙酯，剧毒且不易购得的缺陷，收率也有大幅度提高，但反应过程仍然很繁琐。要和中间体4-（4-氟苯基）哌啶盐酸盐缩合还得再经过脱水环合不利于工业化生产（如式3所示）。 

式3 

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种原料易得、收率高且反应过程简单的酮色林中间体3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的制备方法。 

本发明提供一种酮色林中间体3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）2-氯乙基尿素合成 

先将原料A与反应溶剂和催化剂混合，再一边搅拌一边缓慢滴加原料B，滴加时间控制在20-45min内，然后再缓慢升温至75℃-80 ℃，保温反应4h，然后经过降温冷却、过滤、洗涤、干燥后得到2-氯乙基尿素，所述有机酸和原料A和原料B和质量比为60:12:17。 

（2）3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮的合成 

将原料C溶解于有机溶剂中，再加入步骤（1）中制得的2-氯乙基尿素，在微波作用下，温度控制在100-120℃，反应5-10min后，然后在80℃的温度下，减压除去有机溶剂，得到的残留物用混合溶剂分散，过滤得到3-氯乙基-2，4（1H，3H）喹唑啉二酮；所述原料C与2-氯乙基尿素的质量比为26:25。 

优选地，所述原料A为尿素，所述原料B为氯乙醇，所述原料C为邻氨基苯甲酸。 

优选地，步骤（1）中所述的反应溶剂为乙酸。 

优选地，步骤（1）中所述的催化剂为浓硫酸。 

优选地，步骤（1）中所述的降温冷却的温度为0-5℃。 

优选地，所述步骤（1）中洗涤滤饼所用的有机溶剂为丙酮、甲醇或乙醇。 

优选地，所述步骤（1）中干燥的条件为50℃下鼓风干燥4h。 

优选地，步骤（2）中所述的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。