[发明专利]一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法有效
申请号: | 201310180650.4 | 申请日: | 2013-05-16 |
公开(公告)号: | CN103265497A | 公开(公告)日: | 2013-08-28 |
发明(设计)人: | 许学农 | 申请(专利权)人: | 苏州明锐医药科技有限公司;许学农 |
主分类号: | C07D239/86 | 分类号: | C07D239/86 |
代理公司: | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人: | 丁秀华 |
地址: | 215000 江苏省苏州*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 替尼类抗 肿瘤 合成 中间体 氨基 羟基 喹唑啉 及其 制备 方法 | ||
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是最常见的生长因子受体,通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递,从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。目前研究比较活跃的替尼类抗肿瘤药物就属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌、血癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌和胆癌等作用。
分析替尼类药物的分子结构,有很大一部分是以喹唑啉为核心的小分子化合物,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和凡德他尼等已经在临床上表现出了很好的生物活性。特别地,新近上市的阿法替尼(Afatinib)和正在临床研究之中的卡奈替尼(Canertinib)、达克米替尼(Dacomitinib)则均具有6-位羟基和7-位氨基的喹唑啉结构。
目前已经公开的制备上述替尼类抗肿瘤药的方法大多是采用4-氯-6-氨基-7-氟喹唑啉(VIII)为原料,通过6-位氨基的酰化和7-位氟的取代来实现侧链的转换来制备目标产物的。
而已经公开的中间体的7-位为卤素,更多地为氟。由于含氟化合物原料不易获得、成本偏高,且发生烷氧基取代反应需要高温回流等剧烈的反应条件。所以,有必要开发出一种新的用于替尼类抗肿瘤药物的医药中间体及其简单快捷、成本低廉且适合工业化的制备方法。这样,对于基于喹唑啉结构的抗肿瘤药物如阿法替尼(Afatinib)、卡奈替尼(Canertinib)和达克米替尼(Dacomitinib)等的生产和制备具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的替尼类抗肿瘤药物所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法,且该制备方法简单快捷、成本低廉且适合工业化。
为了实现上述目的,本发明所提供的主要技术方案如下:一种替尼类抗肿瘤药物所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法,
其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以式(II)所示的3-氨基-4-羟基苯甲酸或3-氨基-4-羟基苯甲酸酯或3-氨基-4-羟基苯甲酰胺为原料,经酰化反应、硝化反应、还原反应、成环反应、氯化反应和水解反应,制备所述中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。
此外,本发明还提供如下附属技术方案:
所述化学式(II)中的R为羟基(OH)时,原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸;当R为烷氧基(OR’)时,原料为3-氨基-4-羟基苯甲酸酯;当R为胺基(NH2)时,原料为3-氨基-4-羟基苯甲酰胺。
当R为烷氧基(OR’)时,其中的烷基R’为甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基或苯环上取代的苄基,优选甲基或乙基。
当R为羟基(OH)时,所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸(V)与甲酰胺或甲脒的盐反应,制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(VI),甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐,反应温度为80-220℃,优选180-190℃。
当R为烷氧基(OR’)时,所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸酯(V)与甲酰胺、甲酸胺或甲脒的盐反应,制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(VI),甲脒的盐可为乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐,反应温度为80-220℃,优选160-170℃。
当R为胺基(NH2)时,所述成环反应为2-氨基-4-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酰胺(V)与甲酸、甲酸铵或甲酰胺,制得6-乙酰氨基-7-乙酰氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(VI),反应温度为80-220℃,优选170-180℃。
所述氯化反应的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷,优选二氯亚砜或三氯氧磷;溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或二甲亚砜,优选甲苯。
所述水解反应为碱性水解,所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水,优选氢氧化钠或氨水,优选氢氧化钠。
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