[发明专利]氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2008年9月19日、申请号为201110302329.X、发明名称为“氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

申请号为201110302329.X的申请是申请日为2008年9月19日、申请号为200810200106.0、发明名称为“氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及含该化合物的药物组合物。

背景技术

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des2002;8:2255–2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的Ⅲ期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。

然而，本领域仍需要开发对raf激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新型的具有raf激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的氘代的ω-二苯基脲化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式中：

R¹是卤素(如F,Cl,或Br)，一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R²是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部卤素取代的C1-C4烷基；

R³是氢、氘、或卤素(如F,Cl,或Br)；

R⁴是氢、氘，或卤素(如F,Cl,或Br)；

R⁵是氢、氘、或卤素(如F,Cl,或Br)；

R⁶是氢、氘、或一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R⁷是氢、氘、或一次或多次氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

附加条件是R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中至少一个是氘代的或氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量（0.015％），较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。

在另一优选例中，R⁶或R⁷分别独立地选自：氘代的甲基、或氘代的乙基；更佳地，选自一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、或五氘乙基。

在另一优选例中，一个或多个R⁴是氘。

在另一优选例中，一个或多个R⁵是氘。

在另一优选例中，所述化合物是选自下组的优选化合物：

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1',1',1'-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1',1'-二氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；

N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N'-(4-(2-(N-1'-氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；