[发明专利]一种多取代喹唑啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种多取代喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术

喹唑啉类化合物在医药和农药方面表现出良好的生物活性，是化学界和生物界研究的热点之一。在医药方面，其对EGF受体（EGFR）产生抑制作用，而表现出抗癌活性。此外，喹唑啉类化合物还具有抗疟疾、抗肿瘤和抗HIV活性；还可用于治疗良性前列腺增生和肥大；作为α-受体阻滞剂，在心血管疾病的防治中也占据较为重要的作用，例如，可预防动脉粥样硬化和冠心病。农药方面，喹唑啉类化合物具有明显的抗菌活性、抗烟草花叶病毒（TMV）活性和除草活性。

喹唑啉衍生物的制备方法有：

1）以邻氨基苯甲酸为原料

（1）与甲酰胺反应：邻氨基苯甲酸衍生物与甲酰胺反应成环构成喹唑啉母环是广泛采用的方法。2006年，邵海舟等以6-氨基藜芦酸和甲酰胺为起始原料，在三氯氧磷存在下经“一锅法”直接合成了6，7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，再经取代反应得到目标化合物，该合成方法反应快，产率高，操作简便，环境污染少。

（2）与酸酐、脂肪胺反应：Ines Nouira等和Ioannis K.Kostakis等从邻氨基苯甲酸出发，经中间体1,3-氧氮杂萘酮，通过亲核反应在喹唑啉酮环的2位插入脂肪族胺，保持温度在170度，和甲酰胺反应几分钟即得目标产物。

（3）与硫氰或硫氰盐反应：Smits等以2-氨基-5-氯苯甲酸在DMSO中回流，再与硫氰化铵反应合环，生成2-硫代喹唑啉酮类，再通过取代等步骤，合成了目标产物6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮。

2）以邻氨基苯甲酰胺为原料

（1）与醛类反应：Mehdi Bakavoli等以邻氨基苯甲酰胺和各种醛类化合物在水中，以I₂/KI为催化剂和氧化剂进行氧化环合反应，即得目标产物。该反应条件温和，环保绿色，反应时间短，条件易于实现。

（2）与乙二酸二乙酯反应:Baker等用邻氨基苯甲酰胺与草酸二乙酯反应合环，收率57%。该方法原料易得，装置简单，但合成的喹唑啉酮类化合物的产率不高。

3）以邻氨基苯甲酸酯为原料

（1）与胍或盐酸胍成环反应:Acharya等用盐酸胍先与乙二醇单乙醚钠除盐酸后再与2-氨基-5-甲基苯甲酸乙酯反应合环，收率可达79%～82%。此方法操作简单，收率高，不失为一种合成喹唑啉酮类化合物的好方法。

（2）与异硫氰反应合环:Alagarsamy等以2-氨基苯甲酸甲酯与1-异硫氰-2-甲基苯闭环形成喹唑啉母环化合物，收率为60%。该方法复杂，反应时间长且产率不高。

4）以邻氨基苯甲腈为原料

（1）与氨基或氰基胍或胍反应:蒙小英等以2-甲基苯胺经过硝化、取代、还原得到2-甲基-6-氨基苯甲腈，再与氨基或者氰基胍或者胍反应合环得到，该步产率为80%，再经过硝化、还原得目标化合物。

（2）以CO₂反应:Mizuno等以一系列2-氨基4，5-二取代苯甲腈与CO₂反应合环，收率为93%～97%。该类反应操作简单，一步就可以合成产物，产率高而且副产物少，但R和R’是间位定位基如硝基时，此反应不能进行。

5）以邻氨基苯甲酮为原料

（1）与醛、醋酸铵反应：zhan-hui zhang等以麦芽糖-DMU-NH₄Cl这种低熔点盐为溶剂，在无催化剂的条件下，将邻氨基苯甲酮和醛、醋酸铵在90度下反应即可得到目标产物，收率在80%以上，但是此合成反应的原料较复杂，较难制备，并且其中的X基团必须是吸电子基，此反应才能发生。

（2）与苄胺反应：K.Karnakar等以石墨氧化物为催化剂，乙腈为溶剂，在70-75度下将邻氨基芳香酮和苄胺反应24小时，即得到目标产物，收率在70%以上。但是此反应仅限于和苄胺反应，即只能生成2-苯基取代的喹唑啉，而不能生成2位是烷基的喹唑啉。

利用上述方法在实验室中制备喹唑啉衍生物，具有明显的缺点：在喹唑啉的这些合成方法中，有的方法原料价廉易得，但合成路线长，产率不高;有的方法步骤较为简便，但反应底物复杂，所用试剂毒性大;有的方法反应速率快，需要时间短，但反应配置要求高;还有的反应产率高，但有一定的局限性,并且难以合成多取代喹唑啉衍生物，尤其是高选择性地合成苯环多取代或是嘧啶环多取代的喹唑啉衍生物。

发明内容

为解决上述问题，本发明提出了一种多取代喹唑啉衍生物的制备方法。