[发明专利]一种米铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备与纯化方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

米铂（Miriplatin），化学名为(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂，是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物，其一水合物于2009年在日本获批准上市，临床主要上用于肝癌的治疗，其结构式如式Ⅰ所示：

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WO9414470公开了一种米铂的合成方法，通过(1R,2R)-1,2-环己二胺和碘亚铂酸钾在水中反应得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二碘合铂，再和十四酸银在氯仿中反应24小时得到米铂

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日本专利JP2004-83508公开的米铂制备方法以(1R,2R)-1,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料，反应生成[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂，再在水中与硝酸银反应，过滤除去氯化银之后得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液，最后在氯仿/水混合溶剂中与十四酸反应2小时得到米铂

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中国专利CN101830933以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸反应生成米铂；中国专利CN102127119以[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二卤合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸钠反应生成米铂；中国专利CN101402655和中国专利CN101899067均以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料，在水或者醇/水的混合溶剂中与十四酸盐反应生成米铂

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上述路线反应生成的米铂不溶于反应溶剂进而析出，同时析出的产品易包裹十四酸或十四酸钠且难以去除，析出物质为胶状物导致搅拌困难，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种米铂的制备方法，其特征是在C₁-C₄烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与十四酸盐反应，得到米铂。

其中，十四酸盐包括十四酸的钠盐、钾盐或铵盐，优选十四酸钠；

C₁-C₄烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；

卤代甲烷包括一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，优选二氯甲烷。

在本发明的反应体系中，水、卤代甲烷与C₁-C₄烷基醇的体积比为1:(0.2~5): (0.1~1)，优选1:(0.2~1): (0.1~1)，进一步优选1: (0.5~0.7): (0.2~0.5)；

二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5~100)，优选1:(5~50)，进一步优选1: (8~20)；

十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.0~3.0):1.0，优选(2.2~2.4):1.0；

反应温度为20~45℃，优选30~45℃；

反应时间为5min~1h，优选5min~30min。

本发明中，所述的米铂可为米铂或其水合物，例如米铂一水合物。

本发明中，所述的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂，可为结构式II所示的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂或其水合物，示例性地，二水合物可用如下结构式III表示

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本发明中，二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中，氯亚铂酸钾与环己二胺反应制备得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂，再与硝酸银在水中发生反应，制备得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂。

本发明中，十四酸盐可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中，将十四酸溶于醇溶剂中，再向其滴加无机碱的水溶液，经反应，得到十四酸盐。

本发明提供的制备方法操作简单，不会形成包合物等胶状物，从而更易于搅拌；得到的产物颜色均一、避免了产品中易包裹十四酸或其盐的问题；且反应温度低、时间短、成本低，因此更适合工业化生产。

本发明还提供一种米铂的纯化方法，其包括以下步骤：