[发明专利]一种吲哚生物碱加合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种吲哚生物碱加合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示的结构：

其中，R为吲哚生物碱经肼解后与肼基连接的部分。

2.根据权利要求1所述的吲哚生物碱加合物，其特征在于，以Z-GP表示式Ⅰ结构中所示的苄氧羰基甘氨酰脯氨酰基，所述的吲哚生物碱加合物为选自如下结构式中的任意一种：

3.权利要求1或2所述的吲哚生物碱加合物生理上可接受的盐或其衍生物。

4.权利要求1或2所述的吲哚生物碱加合物的制备方法，其特征在于，先将吲哚生物碱与水合肼反应得吲哚生物碱酰肼化合物，然后与苄氧羰基甘氨酰脯氨酸在缩合剂作用下反应得吲哚生物碱加合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

S1.将吲哚生物碱溶于有机溶剂，加入水合肼，氮气保护下避光加热搅拌反应10～60小时；反应温度控制在40℃～120℃；反应结束后分离纯化得吲哚生物碱酰肼化合物；

S2.将吲哚生物碱酰肼化合物、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸和缩合试剂，在-10℃～50℃下避光搅拌反应；反应完毕后加水淬灭，分离、纯化得吲哚生物碱加合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，S1中所述的水合肼为40wt%～80wt%的水合肼；所述吲哚生物碱与水合肼的摩尔投料比为1:5.0～1200。

7.根据权利要求5所示的制备方法，其特征在于，S2中所述的缩合试剂选自氯甲酸乙酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N’-二异丙基碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和1-氯N,N,2-三甲基丙烯胺中的一种或几种的混合；S2中所述吲哚生物碱酰肼化合物、苄氧羰基甘氨酰脯氨酸和缩合试剂的投料摩尔比为1:1.05～3.0:1.05～3.0。

8.权利要求1或2所述的吲哚生物碱加合物或权利要求4所述的吲哚生物碱加合物生理上可接受的盐或衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述吲哚生物碱加合物作为肿瘤间质成纤细胞激活蛋白酶α（FAPα）特异性水解底物的用途。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、肾母细胞瘤或多药耐药性肿瘤。