[发明专利]C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学医药领域中的衍生物，特别是涉及一种SGLT-2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制剂——C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

II型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征（American Diabetes Association:Standards of medicalcare in diabetes2008.Diabetes Care,2008,31,Suppl 1,S12–S54）。2010年11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90%以上为II型糖尿病。 

目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂（列酮类）、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性：磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。 

2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠依赖性葡糖转运蛋白（SGLT-2）。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运蛋白（SGLT-1/2）完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90%尿糖重吸收（J.Med.Chem.2008,51,1145-1149）。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖（Expert Opin.Pharmacother,2009,10(15),2527-2535）。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10%尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果（Nature,1991,350(6316),354-356;Biochim Biophys Acta,2001,1536,141-147）。 

提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。 

SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究【Isaji M:Sodium-glucose cotransporter inhibitors for diabetes.Curr Opin Investig Drugs,2007,8,285–292；Current Opinion in I nvestigational Drugs,2007,8(4),285–292；Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(7),1792–1794】。 

目前该领域取得了富有成就的结果：百时美-施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin，该药物已于2012年3月在欧盟上市；3月29日，美国食品药品管理局（FDA）批准canagliflozin （商品名Invokana，强生旗下杨森制药公司），用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 

在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的 抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大，通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了dapagliflozin这个候选化合物（Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4770-4773; Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1145-1149）。