[发明专利]一种α－位季碳的α，β－二胺酸衍生物的共催化制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法。 

背景技术

α，β-二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等结构中均有此类骨架结构。α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能作为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(US2009156830A1)，用于合成一系列新型高效抗癌药物。 

近年来公开的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，例如，Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的mannich反应合成得到。但这类方法的最大缺陷是只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。此外，以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的mannich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。现有合成方法中，底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻。有文献公开以重氮化合物、烷氧酰胺和亚胺为原料的的三组分反应能够一步构建具有两个手性中心的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2011，133，8428)。但不足之处在于，通过该反应构建的三组分产物中，氮原子上的芳基保护无法有效脱除而进行进一步衍生。综上所述，现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多存在底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻或不利于进一步衍生的缺点。本发明提供了简便合成顺、反构型的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物非对映异构体化合物的方法，保护基团便于脱除，对化合物的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。 

发明内容

本发明克服现有技术的上述不足，提出一种原料价廉易得、制备路线短、操作简单、无污染的α-位季碳的α，β-二胺酸酯衍生物的合成制备方法。本发明采用磺酰胺亚胺作为第三组分底物，通过方酸酰胺或者金属镁盐作为共催化剂增强亚胺活性，从而有效捕捉铵基叶立德，得到α，β-二胺酸衍生物。本发明制备得到的产物中的磺酰基保护基便于脱除从而便于进一步衍生，对生物活性筛选及研究具有非常重要意义。 

为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，芳胺和磺酰胺亚胺在醋酸铑和方酸酰胺或者金属镁盐的共催化下，实现三组分反应合成α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得磺酰基保护的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。 

本发明提供一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的共催化制备方法，重氮化合物、芳胺和磺酰胺亚胺在醋酸铑、方酸酰胺或金属镁盐的共催化下，实现三组分反应合成α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物；其中，所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物包括式(I)所示的苏式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物、式(II)所示的赤式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物； 

其中，Ar₁为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₂为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₃为苯基、带有取代基团的苯基；R为对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基。 

其中，Ar₁为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₂为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₃为苯基、带有取代基团的苯基；R为对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基。 

所述共催化制备方法的反应式为： 

上述反应式中，Ar₁为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₂为苯基、带有取代基团的苯基；Ar₃为苯基、带有取代基团的苯基；R为对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；Ts为对甲苯磺酰基；Ns为对硝基苯磺酰基。