[发明专利]一种氮杂环化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种氮杂环化合物的合成方法。 

背景技术

美罗培南，由日本住友公司开发，1994年上市。厄他培南由美国默克公司开发，2002年上市。比阿培南由美国氰胺公司开发，2002年上市，多尼培南由日本盐野义公司开发，2005年上市。氮杂环式 B化合物和式C化合物均是培南类药物的重要中间体。式B和式 C化合物的结构式如下： 

,

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专利CN101906115（申请人：浙江海翔药业股份有限公司）公开了如下由式B化合物与对甲苯磺酰叠氮制备式C化合物的路线： 

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专利CN101560219（深圳市海滨制药有限公司）公开了上述式B化合物的下述制备路线， 

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目前式B化合物以无水丙二酸单对硝基苄酯镁盐为原料经过一系列反应而得。由于采用无水原料会增高生产成本且在整个反应过程中需隔绝空气以防止水分进入反应体系，这无疑提高了工艺控制难度，给工艺的产业化带来了困难。 

所以，有必要开发一种容易产业化的，能以较高收率制备氮杂环化合物的工艺。 

发明内容

本发明提供了一种容易产业化的，能以较高收率制备氮杂环化合物的工艺，解决了现有技术所存在的不易产业化和产品收率低等问题。 

本发明提供的加入与水反应的一类添加剂的式B化合物的制备路线为： 

，

MgX为MgCl₂、MgBr₂或MgI₂。

本发明所述与水反应的一类添加剂指的是一类在式B化合物制备过程中与反应体系中的水进行反应的添加剂。 

添加剂为能与水反应的物质，特别是能与水反应的无机类化合物：三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷或五溴化磷；能与水反应的酰卤类化合物：氯化亚砜，磺酰氯，草酰氯或乙酰氯；能与水反应的硅类化合物：三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基溴硅烷或叔丁基二甲基碘硅烷；能与水反应的酸酐类化合物：甲酸酐，甲酸酐盐，乙酸酐，甲酸乙酸酐，五氧化二磷或混合酸酐。 

本发明通过在制备式B化合物的过程中加入与水反应的一类添加剂以除去反应体系中的水分，使反应能较高收率的制得式B化合物。 

进一步地，本发明是在制备式H化合物的过程中加入与水反应的一类添加剂以除去反应体系中的水分，制备得到无水的丙二酸单对硝基苄酯镁盐有机溶液用于式B化合物的制备。 

本发明通过在制备式H化合物的过程中加入与水反应的一类添加剂以除去反应体系中的水分，制备得到无水的丙二酸单对硝基苄酯镁盐有机溶液，后与式I化合物充分反应制备得到式B化合物。 

式I化合物的制备路线为： 

，

TBDMS为叔丁基二甲基硅。

本发明通过在制备式H化合物的过程中加入与水反应的一类添加剂以除去反应体系中的水分，制备得到无水的丙二酸单对硝基苄酯镁盐有机溶液，后与式A化合物和羰基二咪唑制备得到的式I化合物在有机溶剂中一锅法充分反应制备得到式B化合物。反应路线如下： 

，

MgX为MgCl₂、MgBr₂或MgI₂。

所述有机溶剂为卤代烃类、酯类、腈类或醚类。 

所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷或氯仿；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丙酯；所述腈类溶剂优选乙腈；所述醚类溶剂优选四氢呋喃。 

化合物H极易与水形成水合物，本发明通过加入与水反应的一类添加剂先制备H的无水溶液后与高活性的式I化合物生成B，相比于现有技术中对溶剂及试剂除水，生产成本低，易于产业化。 

本发明在制备得到式B化合物后，可以不分离式B化合物，按专利CN101906115进一步制备得到式C化合物。 

本发明提供的式B化合物的制备工艺，即通过在制备式B化合物的制备过程中加入与水反应的一类添加剂，解决了现有技术所存在的不易产业化和产品收率低等问题。制备得到的式B化合物可以无需分离，直接进一步反应制备得到高收率的式C化合物以用于培南类药物的生产。 

具体实施方式