[发明专利]2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一类新的2-苯烷酰胺类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其在肿瘤治疗方面的用途。

背景技术

癌症是一种由于一部分异常细胞不受控制地生长引起的。现今世界上，在8个死亡的人中有一个是死于癌症的。在世界范围内，死于癌症的人数要多于艾滋病，结核和疟疾的死亡人数的总和。在经济发达的国家，癌症是第二大死因(仅次于心脏病)。在发展中国家，癌症是第三大死因(仅次于心脏疾病和腹泻病)。据估计，到2050年，由于人口增长和老龄化，全球范围内预计将增加2700万新的癌症病例和1750万癌症死亡。不管男性还是女性，最常见的癌症是肺癌。乳腺癌是导致女性癌症的第二位。

尽管对癌症的诊断和治疗有了很大的进步，癌症死亡率仍然居高不下。虽然研究者在了解癌症的分子基础上取得了长足的进展，这方面的知识还没有转化为有效的治疗策略。传统模式治疗(放疗，化疗，激素治疗)虽然有用，但还是被一些肿瘤细胞的抗药性所限制。新的治疗手段和新靶标的发现迫在眉睫，也是近年来研究的热点。

越来越多的研究表明包括乳腺癌在内的癌症都是由癌症干细胞引起和维持的。癌症干细胞有两大属性：其一，自我更新，这导致癌症的发生和转移；其二，分化，这导致癌症细胞的扩增和异质性。癌症干细胞的存在已经在血液学和一些其他实体癌症包括乳腺、脑、结肠、胰腺、肺、肝、头癌，都被证实。除了引起癌症的生成，癌症干细胞还是引起癌症的转移以及治疗后复发的根源。体外实验和动物实验都表明，乳腺癌干细胞对放疗和化疗都有抗药性。临床数据显示，辅助化疗后癌症干细胞显著增加。这些研究表明，更有效的癌症疗法需要在清除普通癌症细胞的同时也清除癌症干细胞。

近年研究显示，包括乳腺癌在内的癌症是由于调控干细胞自我更新和分化的途径失调引起的，而这些细胞的内在途径又受到肿瘤微环境中的外在因素的调控。这些外在因素包括趋化因子网络，这个网络通常是在炎症和组织修复中发挥作用，如白细胞介素8(IL8或CXCL8)。IL8是通过与人中性粒细胞和T细胞亚群表面属于7次跨膜G蛋白偶联受体家族的CXCR1和CXCR2相结合起作用的。已有动物实验证明阻断IL8-CXCR1/2信号通路可以显著抑制癌症，因此这两个受体是有效的作用靶点。现存的CXCR1/2拮抗剂Repertaxin(Reparixin)原本设计用于阻断中性粒细胞的迁移从而抑制炎症，以期治疗炎症性疾病。最新的数据表明Repertaxin显著降低乳腺癌干细胞，当与化疗药合用时，显著降低乳腺癌的生长和转移，给这类化合物治疗癌症的新用途带来了希望。但是，Repertaxin与CXCR1和CXCR2受体的亲和力有待进一步改善，其活性也有待提高。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷，本发明旨在提供一种2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，提供一种针对CXCR1和CXCR2的新拮抗剂，具有杀伤癌症干细胞的能力，为治疗癌症提供新的策略。

本发明的目的在于提供一种新的2-苯烷酰胺类化合物。

本发明的另一个目的在于提供上述2-苯烷酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供包含上述2-苯烷酰胺类化合物的药物组合物。

本发明的第四个目的在于提供上述2-苯烷酰胺类化合物抑制IL8因子与CXCR1/2结合的用途。

具体地说，本发明提供了一种新的2-苯烷酰胺类化合物，如通式(I)所示化合物，其立体异构体，外消旋体，或药学上可接受的盐：

这里，R₂和R₃其中一个为氢，而另一个乙基或异丙基；或者，R₂和R₃分别为甲基；或者，R₂和R₃分别为亚甲基，并且该两个亚甲基通过碳碳单键相连；

R₁为异丁基或取代的异丁基、新戊基或取代的新戊基、或三氟甲磺酸酯基；这里，所述的取代的丁基可选自被羟基或者氨基取代的异丁基，例如2-羟基-2-甲基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、或2-羟甲基丙基、或2-氨甲基丙基；所述取代的新戊基可选自被羟基或者氨基取代的新戊基；

R₄选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烃基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烃基、杂芳基、或下通式(II)：