[发明专利]一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成中间体制备领域，具体涉及一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

利巴韦林（又名病毒唑）是一种重要的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病如艾滋病、丙型肝炎、肺炎、角膜炎以及流感的治疗。1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯（分子式：C₄H₅N₃O₂，CAS号：4928-88-5），结构如式（Ⅰ）所示，是一种合成抗病毒药物利巴韦林的重要中间体（Torriani F.J.,Rodriguez-Torres M.,Rockstroh J.K.,et al N.Engl.J.Med.2004,351(5),438-450）。

（Ⅰ）

1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯是一种白色晶体，熔点198-200℃，溶于热水和乙醇。目前已经报道的该化合物的合成方法较多，各具优劣。

目前通用的工业化生产工艺是以石灰氮为原料，经过肼解、草酰化、关环、酯化、重氮化、脱氮等步骤来合成（中国医药工业杂志，1982,13（11）,1-3；1993,24（4），181-182）。但是由于重氮盐在干燥状态下具有潜在的爆炸性，故一直受到国家安监局的重点监控。生产规模受到一定限制，产量也具有不稳定性。

薛峰等人报道了一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成方法（中国医药工业杂志，2005,36（12）,733-734），使用1,2,4-三氮唑与甲醛在Ba(OH)₂.8H₂O作用下进行亲核加成得到3-羟甲基-1H-1,2,4-三氮唑，再经氧化和酯化制得1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，该方法进行羟甲基化时产率只有30%左右，不具有工业化应用价值。

路有昌等人报道了另外一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的合成方法，以草酸二乙酯为原料，经氨解、肼解、环合和醇解，制得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，该合成方法需要使用氨气，操作不方便，而且最后一步采用甲醇醇解酰胺比较困难，整体合成方法收率只有31%。

发明内容

本发明提供了一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法避免了重氮盐的使用，消除了潜在爆炸的危险，更加适合于工业化生产。

一种1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

（1）在缚酸剂存在的条件下，向氨基硫脲中加入草酰氯单酯进行反应，反应完全之后，经后处理得到草酸单酯单酰胺基硫脲；

所述的氨基硫脲的结构如式（Ⅱ）所示：

（Ⅱ）；

所述的草酰氯单酯的结构如式（Ⅲ）所示：

（Ⅲ）；

所述的草酸单酯单酰胺基硫脲的结构如式（Ⅳ）所示：

（Ⅳ）；

式（Ⅲ）和式（Ⅳ）中，R选自甲基，乙基，异丙基或苄基；

（2）在溶剂存在条件下，将步骤（1）得到的草酸单酯单酰胺基硫脲和碱加热进行反应，反应完全之后得到反应液，反应液经后处理得到5-巯基-三氮唑-3-甲酸；

所述的5-巯基-三氮唑-3-甲酸的结构如式（Ⅴ）所示：

（Ⅴ）；

（3）在有机溶剂存在的条件下，向步骤（2）得到的5-巯基-三氮唑-3-甲酸中加入双氧水进行反应，反应完全后经后处理得到1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸；

所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸的结构如式（Ⅵ）所示：

（Ⅵ）；

（4）在酯化催化剂的作用下，将步骤（3）得到的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸与甲醇反应，得到所述的1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。

本发明中，以氨基硫脲和草酰氯单酯作为起始原料，经过缩合、环化、脱巯基和酯化四步反应，得到1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，整个反应过程操作简单，避免了重氮盐的使用，因此消除了爆炸的危险，更加适合工业化生产。该制备方法的反应路线如下式所示：

步骤(1)中，所述的缚酸剂用于中和反应中生成和HCl，可以选用本领域技术人员所熟知的碱，所述的缚酸剂一般选择有机碱，有机碱在该反应体系中溶解性好；作为优选，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶，这些有机碱都为三级胺，不会发生副反应；作为进一步的优选，所述的缚酸剂为吡啶，反应产率最高。