[发明专利]邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和制药用途。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存。随着肿瘤发生发展机制的深入研究，发现信号通路在癌症形成和发展中发挥突出作用，特异性作用于肿瘤细胞生长所需通路的分子靶向治疗革新了传统癌症治疗方法，使患者避免了传统的细胞毒化疗药物治疗肿瘤所带来的严重毒副作用。近年来，一些用以抑制信号通路中多靶点的治疗药物已经出现，这些多靶点药物同时阻断数个信号通路，可在多种肿瘤类型中发挥作用。

AAL993是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性强效血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFRs）抑制剂。其作用靶点包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR），对VEGFR-2和VEGFR-3有较高的选择性，IC₅₀分别为23±6nM，18±1nM。AAL993具有良好的理化性质，易于穿透细胞膜，能够抑制VEGF诱导的VEGFR-2自磷酸化，口服生物利用度高。原位黑色素瘤动物模型实验显示，AAL993能够抑制血管新生，原位肿瘤的生长和肿瘤淋巴结转移的形成，长期口服给药，耐受良好，无明显毒副作用。因此，寻找新的含邻氨基苯甲酰胺的AAL993类似物作为抗肿瘤药物具备很好的应用前景。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的邻氨基苯甲酰胺类化合物，本发明还提供该化合物的制备方法及在制药中的用途。

本发明是通过以下技术方案实现的：

1、邻氨基苯甲酰胺类化合物

本发明的邻氨基苯甲酰胺类化合物，结构如通式(Ⅰ)所示：

其中，R₁为氢、卤素、氰基、羟基、三氟甲基或氨基；X为氨基、硫脲基、磺酰胺基或酰胺基；R₂为苯基、取代苯基、取代苄基、吡啶基、咪唑基、取代咪唑基或吡啶甲基。

优选的，R₁为氟、氯、溴、三氟甲基或羟基；X为氨基、硫脲基、磺酰胺基或酰胺基；R₂为苯基、氰基三氟甲基二取代苯基、二取代苄基、甲基咪唑基、吡啶基或吡啶甲基。

进一步优选的，本发明的邻氨基苯甲酰胺类化合物是下列之一：

N-(4-氟苯基)2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7a）、

N-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7b）、

N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7c）、

N-(3-溴苯基)-2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺（7d）、

N-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8a）、

N-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8b）、

N-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8c）、

N-(3-溴苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)苯甲酰胺（8d）、

N-(2-((4-氯苯基)氨基甲酰基)苯基)异烟酰胺（9a）、

N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)异烟酰胺（9b）、

N-(2-((3-溴苯基)氨基甲酰基)苯基)异烟酰胺（9c）、

N-(2-((4-氯苯基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺（10a）、

N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺（10b）、

N-(2-((3-溴苯基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺（10c）、

N-(2-((3-羟基苯基)氨基甲酰基)苯基)烟酰胺（10d）、

N-(4-氯苯基)-2-((2-羟基-5-硝基苄基)氨基)苯甲酰胺（11a）或

N-(3-溴苯基)-2-((2-羟基-5-硝基苄基)氨基)苯甲酰胺（11b）。