[发明专利]格列本脲片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服片剂及其制备方法，特别涉及一种格列本脲片及其制备方法。

背景技术

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、代谢紊乱的疾病。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现。糖尿病是被联合国慢病峰会确定的重大和需优先控制的主要慢性病之一，我国是糖尿病大国，II型糖尿病发病率呈逐年上升趋势，截至2012年我国患病总人数已超过9000万。

格列本脲作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市。第二代药物总体上比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。格列本脲已被列入国家基本药物，主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。

格列本脲Glibenclamide，其化学名称为：N-[2-[4-[[[(环己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，分子式：C₂₃H₂₈ClN₃O₅S分子量为494.01。其结构式如下：

格列本脲为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味；微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲在正常条件下贮存比较稳定，但对湿度比较敏感，其水解过程与其他磺酰脲类相似，水解产物主要是杂质I（又名杂质A）：4-[2（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基]-苯磺酰胺。因此，其制剂如片剂、胶囊等在生产过程特别要求原料避免高温、高湿降解。

国内文献报道，格列本脲片采用粉末直接压片法，该方法对辅料的流动性，水分等有极其严格的要求；而作为对比研究实验，将原料与辅料一起进行湿法制粒，提示片子有关物质在加速实验考察期内变化明显。目前通常有以下几种药物片剂制备方法：

“空白颗粒法”，主要应用于对湿、热不稳定而剂量又较小的药物，可将辅料先用湿法制粒，干燥、筛选后，与主药及润滑剂混合均匀，再进行压片或分装。

固体分散体技术，主要应用于难溶性药物增加溶出，提高生物利用度。固体分散体是指药物以分子、胶态、微晶或无定形态，分散在一种载体物质中形成的药物-载体的固体分散体系。其中常用的是水溶性载体，主要包括聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、糖类、尿素等。此外，一些亲水性聚合物如微晶纤维素、预胶化淀粉也经常用做固体表面分散体的载体。

“等量递加法”主要用于解决小剂量药物的均匀性问题。一般用于主药含量低于5％的情况下。

因此，很有必要提供一种新的格列本脲片及其制备方法，能够根据格列本脲自身的理化性质，综合运用“空白颗粒法”，“固体分散技术”，“等量递加法”，解决格列本脲对湿热的敏感性问题；提高难溶性药物格列本脲的溶出度，以及解决小剂量药物含量均匀度问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种格列本脲片及其制备方法，解决格列本脲对湿热的敏感性问题；提高格列本脲的溶出度，以及解决药物含量均匀度问题。

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种格列本脲片，包括格列本脲、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为低取代—羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙甲纤维素E50，所述润滑剂为硬脂酸镁，各组分按重量百分比为：

格列本脲3%～5%；

微晶纤维素70%～80%；

甘露醇10%～18.7%；

低取代-羟丙基纤维素2.5%～6.5%；

羟丙甲纤维素E50     0.7%～2%

硬脂酸镁0.4%～1.2%。

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种格列本脲片的制备方法，包括如下步骤：1）将预定量的微晶纤维素、甘露醇和低取代羟丙基纤维素，混匀，得混合粉I；2）加入预定量含羟丙甲纤维素E50的水溶液，至混合粉I中，制成细砂状的空白颗粒；3）干燥并筛选所述空白颗粒；4）将格列本脲与15%-20%的空白颗粒按等量递加法进行混合，得混合粉II；5）将混合粉II与剩余的空白颗粒混匀，得混合粉III；6）将混合粉III与硬脂酸镁混匀，得混合粉IV；7）根据预定片重，对混合粉IV进行压片，制得格列本脲片。