[发明专利]一种(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成，特别是一种(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法。 

背景技术

(-)-有效霉醇胺五乙酸酯，其分子式为C₁₇H₂₅NO₁₀，英文系统命名为(1S,2R,3S,4S,6S)-6-acetamido-4-(acetoxymethyl)-4-hydroxycyclohexane-1,2,3-triyl triacetate，其结构式如S-1所示，纯品为无色针状晶体，熔点137～138℃，溶于二氯甲烷、氯仿和甲苯，是一种重要的药物中间体，可用于合成重要的氨基环醇类化合物(+)-有效霉醇胺（(+)-valiolamine）和相应的氨基衍生物伏格列波糖。 

根据文献报道，(-)-有效霉醇胺五乙酸酯可由以(-)-vibo-栎醇（参考文献：Ogawa,S.;Kanto,M.J.Nat.Prod.2007,70,493-497.）、肌醇（参考文献：Jagdhane,R.C.;Shashidhar,M.S.Tetrahedron2011,67,7963-7970.）或酒石酸（参考文献：Lo,H.-J.;Chen,C.-Y.;Zheng,W.-L.;Yeh,S.-M.;Yan,T.-H.Eur.J.Org.Chem.2012,2012,2780-2785.）为原料用化学方法全合成。这些方法的缺点在于反应路线长，收率低，所用到的试剂价格昂贵或者有较高的 危害性，不适合工业化生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种收率高、成本低、绿色安全的(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法。 

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：一种(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其特征在于：首先以(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物为原料，与卤素碱金属盐或卤素碱土金属盐反应制备相应的邻卤代醇，再还原脱去卤素，制备(-)-有效霉醇胺五乙酸酯。 

本发明制备(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的反应方程式如下： 

上述的(-)-有效霉醇胺五乙酸酯的合成方法，其包括以下的具体步骤： 

1）(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物溶于四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂，在0-5℃下加入卤素碱金属盐或卤素碱土金属盐配成的水溶液，所得反应液在室温下搅拌，待反应结束，加入固体NaHCO₃中和至pH=7，所得混合物用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，减压旋转蒸发除去混合溶剂得到白色固体为邻卤代醇中间体，该中间体由硼氢化物还原脱卤或催化加氢还原脱卤； 

2）硼氢化物还原脱卤：所得中间体直接溶于醇类溶剂，加入NaBH₄或KBH₄，在室温下搅拌，待原料转化完毕，反应混合物用乙酸调节pH=6-7，减压浓缩，所得残留物分散于水中，用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，减压旋转蒸发除去醇类溶剂得到白色固体，重结晶得针状固体； 

催化加氢还原脱卤：所得中间体直接溶于醇类溶剂，在Pd/C或Raney Ni催化下反应，待原料转化完毕，反应混合物过滤除去固体催化剂，减压浓缩，所得残留物分散于水中，用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水Na₂SO₄干燥，减压旋转蒸发除去醇类溶剂得到白色固体，重结晶得针状固体。 

进一步，步骤1）中所用的卤素碱金属盐或卤素碱土金属盐为MX，其M=Li，Na， K，Mg或Ca；X=Cl，Br或I。 

进一步，步骤2）中硼氢化物还原脱卤所用醇类溶剂为乙醇或甲醇，所用硼氢化物与底物的摩尔比例范围为2.0-4.0。 

进一步，步骤2）中催化加氢还原脱卤所用醇类溶剂为乙醇或甲醇，氢气压力为1.0-4.0MPa，反应温度为20-80℃，所用催化剂用量为10-100mg/mmol底物。 

进一步，重结晶所用的溶剂为无水乙醇。