[发明专利]一种艾塞那肽长效微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种应用超微粒制备系统(UPPS)获得艾塞那肽长效微球制剂的制备方法。 

背景技术

艾塞那肽是一种新型的抗糖尿病药物，系人工合成的毒蜥外泌肽(exendin)-4，这是从分布在北美洲西南部的钝尾毒蜥唾液腺中分离出来的天然胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。艾塞那肽含39个氨基酸残基，与哺乳动物的GLP-1具有53％的同源性，都是GLP-1受体的有效激活剂，与GLP-1R有高度亲和性(艾塞那肽与GLP-1R结合的能力是GLP-1的2.4倍)，并通过胰腺GLP-1R的介导发挥相近的血糖调节作用，促进胰腺分泌胰岛素，而且这种促胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖性的，因此用其治疗糖尿病不会发生低血糖。进一步的研究还发现，它们的作用不仅仅只是促进胰岛素释放，还可改善胰岛B-细胞的功能缺陷。GLP-1R是一种G蛋白偶联的由7个跨膜结构组成的受体蛋白，最早被称为毒蜥外泌肽受体，除存在于胰腺细胞外，还广泛分布于脑、心脏、肾脏、胃肠道等组织。GLP-1作为一种肠促胰岛素，在体内主要由肠道L细胞分泌，并由胰高糖素原基因转录、翻译及加工而形成。胰高糖素原基因在体内的翻译存在多态性，在胰岛A细胞，胰高糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素；而在肠黏膜的L细胞，前激素转换酶将胰高血糖素剪切后，其羧基端的肽链序列部分即为GLP-1。GLP-1分子有两种生物活性形式，它们仅有1个氨基酸不同，约80％的循环活性是由GLP-I(7～36)酰胺介导的。GLP-1作为人体内功能性多肽，是迄今能诱导胰岛素分泌的最强物质，可以促进胰岛素基因转录和胰岛素分泌，提高受体对胰岛素的敏感性，消除胰岛素抵抗引发的各种并发症，而且其降糖作用依赖于患者血糖浓度，用药后不会引起低血糖；此外还可抑制胃的 排空，控制食欲，减轻体重，消除其饥饿感和“三多”症状，降低血脂，预防冠心病。除了调节血糖，其最显著的作用足促进胰岛细胞功能再生，防止胰岛B-细胞凋亡，是一种标本兼治的新型糖尿病治疗药物。 

艾塞那肽与目前的糖尿病治疗药物，尤其是磺酰脲类相比，具有新的药物作用靶点，例如促进B-细胞增殖、增加胰岛素的分泌、降低用药后低血糖的发生等，而且该药物在体内不被DPP-IV降解，具有比GLP-1更长的体内半衰期，已引起研究者的广泛关注。但其在临床应用上仍然需要每日1次皮下注射才能有效控制血糖，与传统治疗糖尿病药物的给药频率相当。为了降低艾塞那肽的给药频率，Diane等构建了艾塞那肽的类似物AC3174，AC3174与艾塞那肽的不同之处在于，艾塞那肽的第14位氨基酸是Met(甲硫氨酸)，而AC3174将其替换为Leu(亮氨酸)，目的足提高艾塞那肽的抗氧化能力。但研究结果不太理想，AC3174虽然具有艾塞那肽的生物活性，如降低血糖、延缓胃排空和抑制胰高血糖素的生成等，但其半衰期仅为42-43min(艾塞那肽为90-216min，GLP-1为1-5min)。克服此缺陷，除了改变艾塞那肽的非活性部位氨基酸序列外，还可借鉴延长GLP-1半衰期的方法，通过化学联结或生物合成的方法使艾塞那肽与其他大分子如人白蛋白或1gG重链结合蛋白(IgG-Fe)等结合，延长其在体内的滞留时间和半衰期，提高血药浓度。另外，通过缓释微球制剂技术，亦可实现延长艾塞那肽在体内的滞留时间和半衰期，提高血药浓度，减少给药次数的想法，应用超微粒是要系统，研究者尝试将艾塞那肽的给药次数有1-2周给药一次，延长至一个月给药一次。 

目前众多临床研究结果均支持艾塞那肽可以血糖依赖性降糖，降低体重。2005年4月艾塞那肽获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，被用于治疗未使用胰岛素且通过饮食和口服二甲双胍或磺酰脲类药物都不能理想控制血糖的2型 糖尿病患者，其商品名为Byetta，目前批准的制剂为皮下注射针剂，每日用药2次。其长效缓释皮下注射剂(艾塞那肽LAR，代号AC一2993LAR)也已进入临床研究阶段，该注射剂采用了Alkermes公司所拥有的Medisorb注射缓释给药技术，目的是使艾塞那肽在体内保持更长的活性时间。