[发明专利]盐酸溴己新化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及盐酸溴己新化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸溴己新，其化学名称为： N-甲基-N-环已基-2-氨基－3，5-二溴苯甲胺盐酸盐。药物别名： 溴己铵，溴苄环己铵，必嗽平、盐酸溴已新、必消痰、必漱平、溴苄环已胺。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。

目前，盐酸溴己新在临床中的使用剂型有：片剂、粉针剂、冻干粉针、注射液等。由于盐酸溴己新的稳定性较差，对温度和光等因素较为敏感，因此其制剂的保存一般较为严格。为了改善盐酸溴己新在临床使用的的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：

中国申请CN201110246847.4公开了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。该注射液不含有乙醇，可安全地与抗生素类药物联用；并且稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全。该申请还提供了所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。该制备方法成功避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，避免了临床使用过程中可能发生的不良反应；提高了注射液的稳定性。该技术方案需要在工艺中进行超声处理，工艺较为复杂。

中国专利CN200910131746.5公开了一种稳定的盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成：盐酸溴己新4g、甘露醇110g、葡甲胺2-8g、枸橼酸调节pH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ml。该申请制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。该技术方案添加较多辅料，工艺较为复杂。

中国申请CN 201210294796.7 公开了一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。该申请制备的新晶型化合物虽然在加速试验中稳定性较好，但我们发现其在光照条件下的稳定性较差。

以上述的技术方案为代表的现有技术方案中，为了克服盐酸溴己新不稳定的问题，一般都采用较为复杂的制剂技术或者添加较多辅料再或者开发了新的药物晶型，这些技术一般工艺要求较高、添加增加了成本和不安全因素或者质量改善不全面，从而限制了盐酸溴己新制剂的使用。

为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸溴己新化合物，该化合物有优于现有盐酸溴己新化合物的溶解性并且稳定性极高从根源上提高盐酸溴己新制剂的稳定性，该化合物还可以按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了盐酸溴己新使用的安全性、有效性。

发明内容

本发明提供一种稳定的盐酸溴己新化合物及其药物组合物。

本发明提供的盐酸溴己新化合物结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。

所述的盐酸溴己新化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的盐酸溴己新化合物的熔点为245～248℃。

本发明所述的盐酸溴己新化合物制备方法包括如下步骤：

1、  将以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备的盐酸溴己新粗品按重量比1:12置于乙醇和甲醇的混合溶液（体积比15:1）中，边以150～200转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解。

2、  保持50±2℃，加入盐酸溴己新粗品重量1.5%的活性炭，200～250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；