[发明专利]盐酸溴己新化合物及其药物组合物

权利要求书

1.如式Ⅰ所示的盐酸溴己新化合物，其特征在于：所述的盐酸溴己新化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示；

式Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述盐酸溴己新化合物的熔点为245～248℃。

3.权利要求1所述盐酸溴己新化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将以2-硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料制备的盐酸溴己新粗品按重量比1:12置于体积比15:1的乙醇和甲醇的混合溶液中，边以150～200转/分的速度搅拌边以0.5℃/min升温至50℃，搅拌至完全溶解；

（2）保持50±2℃，加入盐酸溴己新粗品重量1.5%的活性炭，200～250转/分搅拌30分钟，过滤除炭，然后经0.22μm滤膜过滤得滤液；

（3）45±5℃，在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤（2）得到的滤液中以10～15ml/min的速度缓慢滴加重量为步骤（1）中乙醇和甲醇混合溶液4倍的体积比为5：1的水和丙酮的混合溶液；2～2.5℃/min匀速降温至8～12℃，停止搅拌，0.2～0.5℃/min匀速降温至2～5℃静置养晶12小时，过滤得滤饼；

（4）将步骤（3）中过滤得到的滤饼用2倍重量的丙酮洗涤2次，45±5℃真空干燥8～10小时，即得到所述的盐酸溴己新化合物。

4.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的盐酸溴己新化合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂或片剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的粉针剂为将盐酸溴己新化合物按照盐酸溴己新剂量4mg/瓶无菌分装得到。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针含有药学可以接受的载体，可接受的载体包括赋形剂和pH调节剂；赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种；pH调节剂可以是枸橼酸、冰乙酸、酒石酸的一种或几种。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述冻干粉针剂每支含有4mg盐酸溴己新化合物和100mg甘露醇。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物片剂每片含有8mg盐酸溴己新化合物、20mg乳糖、32mg预胶化淀粉、48mg微晶纤维素和0.5mg硬脂酸镁。

11.权利要求8所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 

（1）将1500ml注射用水用冰乙酸调节pH值为3.5～4.0，然后将处方量的盐酸溴己新化合物加入注射用水中，60～65℃搅拌溶解，加注射用水至1800ml，然后按处方量加入甘露醇，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；

（2）往步骤（1）结果中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液，进行中间体检测，灌装冻干，得盐酸溴己新冻干粉针剂。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述冻干工艺为：

预冻：将滤液分装半加塞置于预先降温至－25℃～－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速降温至－35℃～－40℃，保温3小时；

升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以1℃/h～2℃/h速度匀速升温至－20℃～－25℃，在此温度保持3小时，以2℃/h～4℃/h速度匀速升温至－10℃～－5℃，在此温度保持5小时；

干燥：以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至30℃～35℃，干燥8小时。