[发明专利]2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种药物中间体2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法。

背景技术

L-核苷类药物作为抗病毒、抗艾滋病及抗肿瘤药物，因为其毒性比其对映体低，自上世纪50年代开始就受到人们的普遍关注。2-脱氧-L-呋喃核糖，其结构式如下：

其作为合成具有新生物活性的L-核苷类药物的重要中间体，一直以来就是各个领域科学家们的研究热点。

然而，2-脱氧-L-呋喃核糖是一种非天然的核糖，只有通过化学或生物方法来合成，现有的合成方法主要有：1）以2-脱氧-D-呋喃核糖为原料经过转位合成2-脱氧-L-呋喃核糖；2）以L-核糖经还原合成2-脱氧-L-呋喃核糖；3）以抗坏血酸为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖；4）以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖。

但是，以上前3种方法要么原料昂贵，如L-核糖的市场价格高达6000元/Kg左右；要么步骤太长，收率太低，生产成本太高，市场无法接受。相比之下，最适于实用的是以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖，但是在已见报道的以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖的路线中，要么因为中间反应物苯氧硫代羰基氯价格昂贵并且不易获得，要么因为使用CS₂原料易燃。另外，后续的还原剂还同样存在着原料昂贵不易得的问题，使得整个生产成本较高。

公开号为CN102108089的中国专利公开了一种制备2-脱氧-L-核糖的方法，该方法的反应历程如下：

其中，Amberlite IR-120表示催化剂树脂的类型，通过该方法得到的2-脱氧-L-核糖是一种六元环的吡喃类型的核糖，然而吡喃型的核糖并不是合成核苷的主要原料。

在公开号为CN102153600的中国专利中公开了一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，该方法的反应历程如下：

通过该方法得到的2-脱氧-L-核糖也是一种六元环的吡喃类型的核糖。

由于吡喃型的核糖并不是合成核苷的主要原料，合成核苷的主要原料为五元环的呋喃型核糖，所以需要一种合成呋喃型核糖的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-脱氧-L-呋喃核糖的方法，该制备方法具有原料易得、合成路线短、操作简单、产物收率纯度提高和生产成本较低的优点。

本发明提供的2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法包括以下步骤：

a.式1所示化合物与式2所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中反应生成式3所示化合物；

b.式3所示化合物在碱存在下、在有机溶剂中与甲基磺酰氯反应生成式4所示化合物；

c.式4所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中经氢化反应生成式5所示化合物；

d.式5所示化合物在HCl存在下、在甲醇和水中反应生成式6所示化合物。

优选地，在所述步骤a中，所述催化剂为有机酸；所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃；所述反应温度可以为30-90℃。

更优选地，所述的催化剂为对甲苯磺酸；所述的反应温度为50℃。

优选地，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠水溶液调至中性。

更优选地，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠溶液调至中性，有机相再减压蒸馏除去溶剂，产物以甲醇进行结晶。

优选地，在所述步骤b中，所述碱为吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或几种；所述有机溶剂可以选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述反应温度可以为-10～40℃。

更优选地，所述碱为三乙胺；所述有机溶剂为氯仿；所述反应温度为0℃。

优选地，所述步骤b还包括所述反应完成后以0.5mol/L硫酸或1mol/L盐酸水溶液水洗至中性。

更优选地，所述步骤b还包括所述反应完成后以1mol/L盐酸水溶液水洗至中性，并在甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中进行结晶。

其中最优选地，在异丙醇中进行结晶。

优选地，在所述的步骤c中，所述催化剂为钯碳或雷尼镍催化剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述反应温度为0-80℃。