[发明专利]一种治疗神经痛的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含加巴喷丁的药物组合物。 

背景技术

加巴喷丁是1-氨甲基-1-环己基-乙酸的通用名，是一种具有抗癫痫活性，同时对治疗神经性疼痛也有效的已知药物，结构式如下： 

加巴喷丁口服生物利用度具有剂量依赖性，剂量在300-400mg内，其生物利用度大约为60％，剂量为1600mg时，其生物利用度下降到35％(Bourgeois，Epilepsia36(Supp1.5)：S1-S7(1995)；Gram，Epilepsia37(Supp1.6)：S12-S16(1996))，生物利用度随着剂量的下降是由于转运介质被吸收的缘故。 

加巴喷丁缓释片剂能够提供一种稳定的药物释放，长时间维持稳定的血药浓度，日口服剂量减小，而且减少了给药频率和降低了毒副作用。 

加巴喷丁在制备和长期贮存过程中，会生成一种内酰胺杂质，该杂质是由加巴喷丁分子上的氨基和羧基脱水环合而成的，最大的缺陷是此内酰胺杂质具有一定的毒性，所以控制加巴喷丁组合物主药转化为内酰胺的量尤其重要。 

已知内酰胺的分子结构通式如下： 

美国专利7731989在专利Menlo Park，CA中提供了一种加巴喷丁缓释剂型 及其制备工艺。使用高分子量的羟丙甲纤维素、聚环氧乙烷作为可溶胀的的亲水聚合物，实现了加巴喷丁一日一次和一日两次剂型，治疗成人带状孢疹神经痛。从提供的体外释放测定数据看最终释放在80％左右。 

另外针对加巴喷丁的稳定性问题，国内外有不少专利尝试阻止主药向内酰胺的转化，以确保加巴喷丁的稳定性。 

名为Godecke AG的美国专利6054482说明使加巴喷丁组合物存在低于20ppm的无机酸阴离子以及不会促进加巴喷丁脱水的赋形剂。这样能保证最初的内酰胺浓度低于0.5％，并且在25℃和相对湿度60％的条件下能保持一年的制剂中，能够使少于0.2％的加巴喷丁转化为相应的内酰胺。在相同的专利中还罗列了一系列在组合物中需要避免的添加剂，因为它们会促进内酰胺的形成。它们是：改良的玉米淀粉，交联羧甲纤维素钠，甘油山俞酸酯，甲基丙烯酸共聚物(A型和C型)，阴离子交换树脂，二氧化钛、硅胶和低分子量的聚乙二醇。 

另外一方面，申请人为Teva Pharmaccutical Industries Ltd的美国专利6531509描述了之前在Godecke AC专利中提到的确保稳定性的条件从技术上讲对完成稳定性是不必要的。根据Teva专利，当无机酸阴离子的浓度超过20ppm时，不仅能够得到稳定的加巴喷丁组合物，而且事实上有可能使用Godecke专利中会促进加巴喷丁中内酰胺降解的那些来作为优选赋形剂。 

Sigmpharm的专利申请WO02/26263描述了稳定的加巴喷丁组合物，其中包含一种具有能降低离子力的化合物的稳定剂，和至少20ppm的无机酸阴离子。 

稳定剂属于以下几类：挥发性的醇，非挥发性的醇，非挥发性的液体，容易和混溶的固体或液体，不易和水混溶的固体或液体，液体或固体表面活性剂，抗氧化剂，酮或醛。 

专利200480036634.7描述了一种通过使用50℃一80℃熔点的聚乙二醇与加巴喷丁混合，加热该混合物到聚乙二醇熔点使其成粒而获得的加巴喷丁颗粒，聚乙二醇的使用量占颗粒量的2-25％。 

发明内容

很明显，现有技术中解决加吧喷丁制剂中内酰胺降解的方法有很多矛盾之 处，从技术细节看工艺复杂。 

现有技术中熔融法理论上可行，实际操作中熔融成一体后再制成颗粒存在相当的困难，而且还有可能对加巴喷丁产生一定的破坏，不适合产业化生产。 

另外，加巴喷丁属易溶解性药物，缓释片2小时内的释放速度很难控制，为了达到控制起点低的释放度，现有技术中，基本都是以高粘度的羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷作为加巴喷丁缓释片控制释放速度的材料，虽然控制了开始的释放速度，但最终的释放较低，只有80％左右。 

本发明通过使用25.6-35.0％，优选为25.6-30.0％的聚乙二醇与部分加巴喷丁混合(加巴喷丁总量的1/3-2/3)，再加上少量润滑剂使用干压法制粒，再与另一部分加巴喷丁以及其他赋型剂(其中包含其他大分子量的骨架材料)直接混合，压片，得到一种加巴喷丁缓释片。 

利用聚乙二醇中的主药可以慢慢释放，最终能完全释放的原理，使缓释片的最终溶出达到90％左右。