[发明专利]香芹酚衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及香芹酚衍生物及其合成方法，属于医药技术领域，该化合物可用于防治心脑血管疾病。

背景技术

世界卫生组织调查显示：心脑血管疾病已经成为影响人类健康的头号杀手，是死亡率最高的疾病，研究开发此类疾病的保护性药物具有重要的临床意义。

香芹酚（图1）是一种天然植物提取物，来源于唇形科牛至属和百里香属植物中。研究显示，香芹酚作为食品添加剂具有杀菌及杀虫活性；在医药领域中，香芹酚具有抗肿瘤活性、抗抑郁症活性，对脂多糖诱导的炎症反应和自身免疫性疾病都具有防治作用，在缺血/再灌注过程中具有明显的保护作用，香芹酚还具有抗抑郁和抗焦虑的作用。香芹酚潜在的脑保护作用可能是由于它分子量小（150克/摩尔），亲脂性好，容易迅速透过血脑屏障。

丹参在我国用于中风的治疗历史悠久。丹参素（图1）为中药丹参的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。大量国内外文献报道其对心肌和脑组织均具有保护作用。在临床上广泛应用于治疗心脑血管病。但是，丹参素结构中含有的酚羟基，容易氧化变质；羟基和羧基易于葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外半衰期短，难以维持有效血药浓度，限制了临床的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的香芹酚衍生物。

本发明的另一目的是提供上述香芹酚衍生物的合成方法。

本发明还有一个目的是提供上述香芹酚衍生物在防治心脑血管疾病中的应用。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物， 

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结构通式（I）所示化合物的合成方法1

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结构通式（I）所示化合物的合成方法2

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结构通式（I）所示化合物的合成方法3

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结构通式（I）所示化合物的合成方法4

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以上酯化过程均可采用DMAP，缩合剂存在下酯化方法，或者先制酰卤再在碱存在下脱卤化氢进行酯化。缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺（DCC），1,3-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。

本发明研究了所述结构通式（I）所示化合物对心脑损伤的保护作用，结果发现，结构通式（I）所示化合物的活性不劣于临床使用的丹红注射液及依达拉奉注射液。

结构通式（I）所示化合物可制成药物组合物，包括有效量的结构式（I）所示化合物和药学上可接受的载体或赋形剂，该组合物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。

本发明的化合物可用于制备用于预防或治疗心脑血管疾病及其并发症，包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、冠心病、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌缺血/再灌注、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、外周组织器官或四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症，还包括脑中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿耳茨海默病、缺氧缺血脑损伤、痴呆、多发性硬化症、外周或中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、慢性痛类脑疾病。

本发明公开了一类能有效防治心脑血管疾病的香芹酚衍生物, 相对于原有药物而言，具有增加脂溶性，改变吸收性能，增加稳定性，提高药效，降低毒副作用等特点。

附图说明

图1为香芹酚和丹参素的结构图；

图2 对MI/R损伤大鼠心肌梗死面积的影响（, n=10）

注：Sham：假手术组；MI/R：心肌缺血/再灌注组；CAR：香芹酚；Ac-DS：乙酰丹参素；Ac-DSCAR：乙酰丹参素香芹酚酯；DHI：丹红注射液。# P < 0.05与Sham组相比; * P < 0.05, ** P < 0.01与MI/R组相比；

图3 心肌细胞不同处理后体外存活率的测定（, n=5）

注：Control：对照组；SI/R：模拟缺血/再灌注组；CAR：香芹酚；Ac-DS：乙酰丹参素；Ac-DSCAR：乙酰丹参素香芹酚酯；DHI：丹红注射液。## P < 0.01与Control组相比; ** P < 0.01与SI/R组相比；

图4 心肌细胞不同处理后细胞上清LDH的测定（, n=5）