[发明专利]一种含有唾液酸基团的脂质衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其制备方法以及应用，尤其是用于微粒制剂的制备和修饰。 

背景技术

唾液酸（sialic acid, SA）是一类含有 9个碳原子并具有吡喃糖结构的酸性氨基糖，系统命名为 5-氨基-3, 5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖。根据 5号碳上取代基的不同构成了不同的唾液酸衍生物。主要的三种唾液酸为Neu5Ac、Neu5Gc和KDN，其中Neu5Ac在脊椎动物体内最为常见。它们的结构如下所示。 

SA普遍存在于哺乳动物的细胞膜表面，如人红细胞及血管内皮细胞表面均由其高度覆盖。研究表明，红细胞经唾液酸酶处理后其寿命从原来的120天锐减到几个小时（Deninno MP. The Synthesis and Glycosidation of-Acetylneuraminic Acid[J]. Synthesis, 1991,1991(8): 583-593.）。另外，许多病原体利用SA“装扮”自身，以掩蔽其抗原表位，抑制补体旁路途径的激活，降低了免疫原性，从而成功逃脱宿主免疫系统的攻击（Charland N, Kobisch M, Martineau‐Doizé B, et al. Role of capsular sialic acid in virulence and resistance to phagocytosis of Streptococcus suis capsular type 2[J]. FEMS Immunology & Medical Microbiology, 1996,14(4): 195-203. Madico G, Ngampasutadol J, Gulati S, et al. Factor H binding and function in sialylated pathogenic neisseriae is influenced by gonococcal, but not meningococcal, porin[J]. The Journal of Immunology, 2007,178(7): 4489.）。肿瘤的转移也与SA的“免疫伪装”作用有关（Suzuki M, Nakayama J, Suzuki A, et al. Polysialic acid facilitates tumor invasion by glioma cells[J]. Glycobiology, 2005,15(9): 887.）。 

自然界的SA衍生物中，SA往往通过2位碳上的羟基与蛋白质或磷脂分子进行连接。目前对SA的构效研究认为，SA结构中2位碳上所连接的羧基对其体内活性的发挥具有关键作用，是其与选择素等受体作用的关键基团（Thomas G. Marron, Thomas J. Woltering, Gabriele Weitz-Schmidt. C-Mannose Derivatives as Potent Mimics of Sialyl Lewis X，Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 50, pp. 9037-9040, 1996），因此见于报道的专利或学术论文均是通过SA的2位碳上的羟基或者是5位碳上的N原子与其他片段进行连接。专利US005243035A中报道了一种SA脂质衍生物，其是通过将SA的2位碳上的羟基进行烷基化取代而获得的。其合成步骤多、难度大。本发明中，我们使用SA的羧基与带有伯氨基片段的脂质化合物进行偶联，不仅反应活性高、副反应少、收率高、产物易于纯化，更为意外是是，所获得的含有唾液酸基团的脂质衍生物可以用于微粒制剂的制备及修饰，并赋予该制剂特殊的体内性质。我们的研究表明本发明中所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物用于脂质体、乳剂等微粒制剂的修饰时，具有极好的肿瘤靶向性和脑靶向性。 

发明内容

本发明提供了一种可广泛用于微粒制剂修饰的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（1）所描述的结构。 

并且其中的R₁代表-OH，-HNCOCH₃，-NHCOCH₂OH中的一种；R₂-HN片段来自R₂-NH₂，R₂-NH₂是含有伯胺基团的化合物。