[发明专利]一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。

背景技术

核苷酸类似物作为一个重要的化学类型，在药物化学里面的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒领域。相当数量的抗艾滋病和抗乙肝药物都来自于在该领域的深入研究。

全世界有3.5亿～4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者终生（大多数情况下）进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其明显的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。药物专利已经于2008年到期。因为其合成难度巨大，其活性成分（API）目前价格高昂，生产厂家不多。

恩替卡韦的原料药因为其巨大的合成挑战，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等所著的《恩替卡韦路线图解》（中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页）以及该论文所引用的文献中有了详细的综合介绍。其他相关的文献诸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引用的其它文献。

目前的绝大部分合成路线存在的较大问题,诸如当量使用Dess-Martin试剂，二蒎烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂,实验条件苛刻,分离步骤复杂,需要硅胶色谱柱分离等高成本的纯化手段，不适合大生产。

其中相对较为实用的一条生产路线（WO2005118585）如下式所示。该路线具有反应收率高、生产条件温和、纯化步骤简单等特点，适合放大生产。但是也有其相应的缺陷，比如一些试剂诸如苯基二甲基氯硅烷生产困难导致价格高昂、高毒性试剂诸如三氟化硼的使用、以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。

与其相似的合成路线在文献CN101050216A中作了详细介绍,在成本上有较大改进，采用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连所导致的巨大位阻效应使得该路线最后脱保护时依然无法避免使用高毒高污染的三氟化硼。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的恩替卡韦的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大以及原料昂贵导致的生产成本巨大等缺陷，而提供了一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。

本发明首先提供了一种如式XII所示的恩替卡韦的中间体的制备方法，其包含下列步骤：

溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可；

R₂为如下所示的取代基：