[发明专利]取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新吡咯烷类衍生物、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的内分泌代谢疾病，是世界上第三大非传染性慢性疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2007年全球约有2.39亿糖尿病患者。预计2030年将达到4.38亿。目前我国糖尿病患者人数已居世界第二位，预计2025年将达到5931万。2006年，糖尿病位居中国住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。

目前抗糖尿病药物种类繁多，类型各异，临床上使用的II型糖尿病治疗药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂、肝糖生成抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂及新型降糖药二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，但这些药物的治疗效果还不理想或存在较大副作用，因此，研发具有新颖化学结构、高效低毒的糖尿病药物仍然是糖尿病防治工作中的重要任务。

二肽基肽酶IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg，2004，1(2)，207-212)DPPIV在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，导致GLP-1的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40(3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增强GLP-1的活性，从而提高葡萄糖耐受水平。

目前已有多个DPPIV抑制剂在世界各国上市。DPPIV抑制剂有如下特点1、血糖依赖性促胰岛素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平稳地控制血糖水平不会产生低血糖；4、维持甚至改善2型糖尿病患者的B细胞，延缓疾病进程；5、降低患者的体重。但是此类分子大多存在化学稳定性差的特点。因此，有必要开发出化学稳定性更好的新一代DPPIV抑制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种吡咯烷类衍生物及相应的中间体；目的之二在于提供所述化合物的制备方法；目的之三在于提供所述化合物在医药上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

1.本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团；

R₂、R₃各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR₄R₅、-OR₆、氟原子、氯原子、溴原子；

或者R₂与R₃共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；

R₄、R₅、R₆各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；

或者R₄与R₅共同代表含2到10个碳的环烷基；

1号碳与2号碳为光学纯的手性碳或者消旋的碳。

进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₂、R₃各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR₄R₅、-OR₆、氟原子、氯原子、溴原子；

或者R₂与R₃共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；

R₄、R₅、R₆各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；

或者R₄与R₅共同代表含2到10个碳的环烷基；