[发明专利]一种聚酰胺-胺树状大分子负载α-Tos的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于树状大分子负载材料的制备领域，特别涉及一种聚酰胺-胺树状大分子负载α-Tos的制备方法。

背景技术

传统的化疗药物有其局限性，例如，它们不能对肿瘤进行靶向治疗，导致不仅对肿瘤组织有杀伤作用，而且对人体的正常组织和器官都有毒副作用。另外，多数抗癌药物缺乏水溶性和生物利用度，极大地限制了它们在癌症治疗方面的应用。包括脂质体、聚合物胶束、纳米颗粒和树状大分子在内的载体系统正逐渐成为发展前景良好的新型药物载体，能够克服传统化疗药物的缺陷。树状大分子由于其单分散性良好，高密度的外围官能团，良好的球形结构而引起了广泛的关注。这些特点使得树状大分子在基因治疗、药物载体、催化、生物传感器、光子学以及电子学各方面都有重要的应用。

作为最早合成以及应用最广泛的树状大分子，聚酰胺-胺树状大分子在药物载体方面的应用引起了非常广泛的关注。其内部的空腔结构可以包裹水溶性差的药物，以增强其控释效果以及水溶性。例如，Zhang等人用叶酸修饰的聚酰胺-胺树状大分子作为药物载体，物理包裹了药物分子combretastatin A4（CA4）。一方面使CA4的水溶性大大提高，另一方面，被多功能的树状大分子包裹的CA4仍然具有生物活性，并且对高叶酸受体表达的癌细胞具有靶向的杀伤作用（Zhang,M.,R.Guo,et al.,International journal ofnanomedicine,2011,6,2337-2349）。除了物理包裹外，抗癌药物分子也可以共价键修饰在树状大分子外围，如Baker等人将氨甲喋呤药物共价修饰在树状大分子表面，也可以完成对癌细胞的靶向化疗（I.J.Majoros,T.P.Thomas,C.B.Mehta and J.R.Baker,Jr,J.Med.Chem.,2005,48,5892--5899）。这表明聚酰胺-胺树状大分子作为药物载体既可以以物理包裹形式，也可以以共价修饰形式完成对药物的负载。

alpha-维生素E琥珀酸酯，简称α-Tos，是维生素E的衍生物。研究表明，α-Tos可以通过诱导凋亡、G cell循环阻断、诱发细胞变异、DNA合成阻滞、诱导TGF-bs分泌和激活以及TGF-2受体的表达增强，从而对人体的多种癌细胞都有一定的治疗效果（Yu,W.,B.G.Sanders,et al.,Cancer research,2003,63(10):2483-2491）。更重要的是，α-Tos的抗肿瘤效果已被证明对普通的细胞无害。但由于其较差的水溶性，传统的将α-Tos溶解在乙醇溶液中的方法极大地限制了它的生物学应用。因此，用一种合适的药物载体来负载α-Tos以提高其水溶性以及生物利用度非常重要。例如，Young-Wook Won等将重组人体明胶（rHG）和硫辛酸（LA）化学键合，得到一种既有亲水端又有疏水端的复合物rHG-LA，并以此复合物形成胶束来物理包裹α-Tos，实现了对α-Tos的成功负载（Won,Y.W.,S.M.Yoon,et al.,Advanced Functional Materials,2012,41,1-10）。然而很少有关于化学键合药物分子α-Tos的研究。树状大分子-药物共轭体可以通过将药物分子化学键合到树状大分子的表面功能基团来制得。由于树状大分子表面大量的功能基团，一个树状大分子可以化学键合多个药物分子，而且药物分子的数量可随不同的反应条件而改变。

检索国内外有关多功能树状大分子负载α-Tos药物方面的文献和专利结果表明：目前没有将抗癌药物α-Tos通过共价键直接连接到聚酰胺-胺树状大分子上实现对抗癌药物α-Tos靶向传递的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种聚酰胺-胺树状大分子负载α-Tos的制备方法，本发明的制备方法简单，适合于规模化生产；所采用的第五代聚酰胺-胺树状大分子（PAMAM）的尺寸大小约为5.4nm，其在血液循环中可以直接从肾脏中排出，无需生物降解；本发明的多功能的树状大分子负载疏水性药物α-Tos后，α-Tos的水溶性大大提高，被多功能的树状大分子负载的α-Tos仍然具有生物活性，并且对高叶酸受体表达的癌细胞具有靶向的治疗效果。

本发明的一种聚酰胺-胺树状大分子负载alpha-维生素E琥珀酸酯的方法