[发明专利]N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别是指一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法。

背景技术

雷米普利是一种降压药物，它是经胃肠道吸收后在肝脏水解成有活性的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂—雷米普利拉而发挥作用。对严重的高血压患者有较好的疗效。由于能增加肾血流量和降低肾血管阻力，对伴有肾损害或糖尿病患者亦较适宜。它具有起效快，持续时间长，组织特异性高，耐受良好，毒副作用低等点。

N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯是雷米普利的一个重要中间体。有多种方法合成，但目前都存在着得率偏低，副产物多，回收困难的问题。副产物回收困难易导致对自然环境的污染，同时又浪费资源。这些对雷米普利的正常生产都是不利因素。如何提高反应得率，减少副产物，并使之易回收，这些成为该中间体生产需要解决的问题。

发明内容

本发明提出一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，解决了现有技术中反应产率低下，副产物多的技术问题。

本发明进一步解决了现有技术中副产物不易回收、尾气污染环境的技术问题。

本发明的化学反应式如下：

（1）甲酯化：

（2）氯代：

（3）酰化：

本发明的技术方案是这样实现的：

一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，包括：

(a)以丝氨酸为起始原料，经甲醇或乙醇酯化；

(b)将酯化后的物质与氯化亚砜氯代；

(c)将氯代后的物质经过酰化反应；

(d)将酰化反应后的物质重结晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。

作为优选的技术方案，所述步骤(b)氯代反应采用二甲基甲酰胺作为催化剂。

作为优选的技术方案，所述步骤(b)中的催化剂的添加量是氯化亚砜重量的0.01%-10%；更优选的催化剂的添加量是氯化亚砜重量的1%-2%。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)酰化反应采用醋酐，具有反应彻底，副产物易处理的特点。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的醋酐的用量为丝氨酸重量的0.5倍-12倍；更优选的醋酐的用量为丝氨酸重量的1倍，使反应完全，回收反应试剂及副产物的量又不致太大。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)酰化反应采用对甲苯磺酸或HZSM-5微孔分子筛作为催化剂。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的对甲苯磺酸的添加量是醋酐重量的0.01%-10%；更优选的所述对甲苯磺酸的添加量是醋酐重量的0.1%-0.3%。

作为优选的技术方案，所述步骤(c)中的HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.01%-10%；更优选的所述HZSM-5微孔分子筛的添加量是醋酐重量的0.1%-0.2%。

作为优选的技术方案，所述步骤(d)采用无水乙醇重结晶，除杂质效果好，乙醇回收方便。

作为优选的技术方案，所述步骤(d)无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的0.5倍-10倍；更优选的无水乙醇的添加量为丝氨酸重量的1倍，具有除杂完全，产品操失小的特点。

作为优选的技术方案，所述步骤步骤(b)或(c)产生的尾气使用氢氧化钠或氢氧化钾溶液吸收成盐。

上述反应具体如下：

在甲醇或乙醇中滴加氯化亚砜，加入丝氨酸，加热保温回流反应10-15小时；将反应液减压浓缩，离心沉淀烘干；加入二氯乙烷，氯化亚砜，二甲基甲酰胺，回流反应5-7小时；将反应液减压浓缩，离心过滤；在沉淀中加热醋酐，对甲苯磺酸，减压回流反应4-6小时；反应液再减压浓缩至干，加无水乙醇重结晶，离心过滤干燥，即得。

本发明与现有技术相比具有如下有益效果：

（1）本发明的制备方法反应产率高，副产物少；

（2）反应母液回收套用；酰化反应后蒸馏出的液体为醋酸和醋酐，纯化后回收使用；因此，成本低；

（3）对于反应中产生的尾气（氯化氢及二氧化硫）用强碱溶液吸收成盐，再分离利用，绿色环保。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：