[发明专利]具有改进性质的重组表面活性剂

说明书

本申请是申请号为200780038276.7、申请日为2005年7月1日、发明名称为“具有改进性质的重组表面活性剂”的中国发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种含有脂质载体和天然表面活性蛋白SP-C的特定多肽类似物与天然表面活性蛋白SP-B的特定多肽类似物的组合的重组表面活性剂。

本发明还涉及重组表面活性剂的药物组合物及其用于治疗或预防RDS和其他呼吸疾病的用途。

发明背景

人的肺由被称为肺泡的大量小气囊组成，在其中，气体在血液和肺的气室之间交换。在健康人体中，这种交换以含有蛋白质的表面活性物质复合物为媒介，这能防止肺在呼气末期萎陷。

肺表面活性物质复合物主要由脂质组成，含少量各种蛋白质。缺少足够水平的这种复合物会导致肺功能失常。这种症状被称为呼吸窘迫综合征，它经常侵袭早产儿。

上述综合征可以使用经结构修饰的提取自动物肺的天然表面活性剂的制剂进行有效治疗。

市售的修饰的天然表面活性剂的制剂有，例如，固尔苏，来自猪肺，Infasurf，提取自小牛肺灌洗液和Survanta，牛肺天然提取物的化学修饰物。

这些表面活性剂制剂的主要成分是磷脂，例如1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱，一般称为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC），磷脂酰甘油酯（PG）和表面活性的疏水蛋白B和C（SP-B和SP-C）。

由于来自动物组织的表面活性剂制剂的缺点，例如生产和消毒过程的复杂性以及对免疫反应的可能的诱导效应，模拟修饰的天然表面活性剂组成的合成表面活性剂已被开发出来。所述合成表面活性剂被称为重组表面活性剂。

然而开发临床有效的重组表面活性剂已经被证实非常复杂，因为天然的疏水蛋白太大而不容易合成，结构复杂并且以高纯度存在时不稳定。

为了代替所述天然的疏水蛋白，一些部分符合它们序列的合成多肽及其类似物在现有技术中已经被提出和公开，如WO89/06657，WO92/22315，WO98/49191，WO95/32992，US6,660,833，EP413,957和WO91/18015。

WO00/47623公开了作为天然蛋白SP-C类似物的合成多肽，其中：i)5位和6位的半胱氨酸残基被丝氨酸残基代替；ii)SP-C“中心区域”的缬氨酸残基被选自含有亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸（nL）的组的其他天然疏水残基取代；iii)一些SP-C“中心区域”的中性氨基酸被选自含有赖氨酸、色氨酸（Try）、苯丙氨酸、酪氨酸和鸟氨酸的组的大的或极性的残基代替。

所述的人工多肽特征是能够像天然蛋白SP-C那样折叠，并且，因此能够与表面活性剂的脂质发生适当的相互作用并不会引起自寡聚。

WO00/76535一般的涉及了含有至少一个修饰的SP-B与至少一个修饰的SP-C蛋白的肺表面活性剂制剂。

在WaringAJ等人（摘要出现于2006年4月29日-5月2日于旧金山举行的儿科学会年会）的文献中，进行了一项检验由SP-C-模拟的SP-Cff和SP-B模拟的Mini-B组成的合成表面活性剂活性的研究，SP-C-模拟的SP-Cff是一种合成的34个残基的SP-C，其中4位和5位的半胱氨酸被苯丙氨酸代替

然而，根据可获取的文献，在动物研究中，使用重组表面活性剂处理导致了不良肺气体容积和呼气末期肺泡开放程度，并且为了得到与修饰的天然表面活性剂取得的活性相当的体内活性，需要通过一个呼气末期正压（PEEP）来完成换气（JohanssonJ等人J Appl Physiol2003,95,2055-2063;Davis AJ等人Am J Respir Crit Care Med1998;157,553-559）。现有的重组表面活性剂制剂实际上不能在呼气末期的肺泡中形成稳定的磷脂膜。

所有上述的文献都没有提到呼气末期肺泡开放的问题及其公开的制剂的效果。

因此，在肺顺应性方面对于具有改进性能的重组表面活性剂始终还有未能满足的需求。

特别的，对于能够确保肺泡稳定性，并且因此保持呼气末期肺泡开放性而不需要通过PEEP换气的重组表面活性剂制剂有需求。

已经发现，也是本发明的目的所在的是，天然SP-C蛋白的特定类似物，优选是WO00/47623的多肽，与天然蛋白SP-B的特定类似物可以有利地组合起来，以得到在肺顺应性方面具有改进性能的重组表面活性剂制剂，特别是其有效维持呼气末期肺泡开放性而不需要通过PEEP换气的能力。