[发明专利]1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的制备方法。

背景技术

1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物是一类非常重要的医药中间体，不仅可以直接做为药物片断，而且由于有多个官能团的存在，可以由此衍生出许多其他的中间体而成药。

1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物直接做为药物片断存在于维吉尼霉素中，维吉尼霉素由70％M1大环内酯和30％S1环状多肽混合组成，1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物就存在于其主要成分大环内酯中，它只对革兰氏阳性菌有抑制作用，而且不产生耐药性。四面体通讯杂志报道维吉尼霉素还可用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的医院感染（Tetrahedron Lett.：46：2005：7377-7380）。1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物的衍生物也用于制备各类药物，专利（WO2006115918）报道通过将双键加成后的产物用于制备的1-苯磺酰基吡咯-苯胺类衍生物是整合素VLA-4的拮抗剂，对于与整合素VLA-4相关的疾病如哮喘、关节炎及多发性硬化症等有着较好的治疗、预防和抑制作用。

然而对于这类化合物的合成鲜有报道， 欧洲有机化学期刊（European Journal of Organic Chemistry, (20) 3368-3386, 2009）报道如下方法合成1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧酸甲酯，通过消除反应来得到烯键，但该方法原料非常昂贵，不易得到。

俄罗斯有机化学期刊（Russian Journal of Organic Chemistry, 44(6) 933-934, 2008）报道用六甲基二硅氨基锂在低于零下90℃下加入液溴，然后加酸消除得到产物，此方法要在超低温<-90℃条件，否则会有很多副产物出现，这对于实验室和工业化生产都非常困难，实际应用性不强。

。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列重要药物中间体1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。其创新点在：1、起始原料便宜易得；2、步骤短，收率高；3、通过简单有效的方法迅速合成一系列化合物。

本发明的技术方案：1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物，结构通式如下：

式中R为氢、直链烷基、含有取代基侧链的烷基、苯基及取代苯基中的一种。所述的含有取代基侧链的烷基，其取代基是烷基或芳基；取代苯基为单取代或多取代。

本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：

本发明公开的化合物可由下列反应路线获得：

以1-Boc-3-羟基吡咯烷为原料，经保护基保护，锂化试剂条件下加入不同的反应试剂两步反应得到目标产物，式中保护基R₁为四甲基硅基（TMS）、叔丁基二甲硅基（TBS）、叔丁基二苯硅基（TBDPS）、甲氧基甲基（MOM）、甲氧基乙氧基甲基（MEM）中的一种，R为氢、直链烷基、含有取代基侧链的烷基、苯基及取代苯基中的一种，锂化试剂为正丁基锂、异丁基锂或叔丁基锂中的一种。

化合物1的制备方法，制备过程如下式：

化合物1的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下和氯甲酸乙酯反应得到化合物1。

化合物2的制备方法，制备过程如下式：

化合物2的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下和二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）反应得到化合物2。

化合物3的制备方法，制备过程如下式：

化合物3的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下通入二氧化碳气体或干冰得到化合物3。

化合物4的制备方法，制备过程如下式：

    化合物4的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用甲氧基甲基（MOM）保护，异丁基锂条件下和氯甲酸苄酯（CbzCl）反应得到化合物4。