[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及利伐沙班的中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)和肺栓塞(PE)。DVT常起源于小腿的深静脉，可部分或完全阻断血流。DVT的症状包括腿部慢性疼痛和肿胀，如果血栓脱落，栓子随着血流经过心脏到达肺部，阻塞肺动脉，则可能导致一种严重的、危及生命的疾病，称为PE。如果治疗不及时或不彻底，深静脉血栓也可导致远期并发症，例如肺动脉高压、下肢难治性静脉溃疡及增加再发血栓的风险。

利伐沙班(Rivaroxaban，式A)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年在加拿大首先上市，用于髋或膝关节置换术后VTE的预防，有极好的体内活性和生物利用度。研究结果显示，每日口服一次利伐沙班可让患者远离卒中，并且具有更好的安全性和便利性。在研究中发现，利伐沙班耐受性良好，由于不良反应导致的中止治疗发生率与使用华法林相当。由于利伐沙班每日给药一次，无需常规实验室凝血监测，简化的用药方式和良好的耐受性，给患者带来更好的保护作用。

专利WO2001/047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法：

该方案中使用了DMAP等有毒试剂，需要使用柱色谱来分离，分离较复杂，且收率仅为66.0％。

专利WO2005/068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法：

该方案针对WO2001/047919进行了改进，避免使用DMAP等有毒试剂，同时避免了色谱分离，简化了操作，但是总收率仅为65.9％。

专利WO2012/140061公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法：

该方案避免使用有毒试剂，同时避免了色谱分离，但是所用原料成本较高、路线较长且总收率仅为39.3％，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的合成方法成本高、收率低、分离提纯困难、不利于工业化生产，本发明提供了一种新的制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。

因此，本发明涉及一种如下所示4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的制备，其中包括下列步骤：

步骤(1)：在有机溶剂中，碱的作用下，将化合物II和化合物III进行反应，制得化合物IV：

其中，R₁为苄基、取代苄基、芳香基或取代芳香基，本发明优选苄基。X为卤素。本发明优选氯。R₂为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯甲基。本发明优选叔丁氧羰基。

其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此反应的常规方法和条件，本发明优选下述方法和条件：其中，所述的化合物III的用量较佳的为化合物II摩尔量的1.1～3.0倍，本发明优选1.8倍。

其中所述的反应温度较佳的为-10～80℃，本发明优选0～50℃反应。

其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规碱和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱的较佳的为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇锂，本发明优选叔丁醇钠；所述的碱的用量较佳的为化合物II摩尔量的2.0～5.0倍，本发明优选3.0倍。