[发明专利]一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法

说明书

一、技术领域

本发明主要涉及一种不对称合成方法，具体地说是一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法。

二、背景技术

薄荷基卤代物是一种重要有机中间体，主要指薄荷基溴或薄荷基氯，因溴原子或氯原子很容易转变为其它的官能团，所以薄荷基溴或薄荷基氯作为一个优异的手性源，可以合成许多带有薄荷基的手性中间体和手性催化剂。

Lepore研究小组（Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,7511）先把L-薄荷醇制成L-薄荷醇磺酸酯，通过TiBr₄进行溴代反应，生成的主要产物是薄荷基溴，这个方法较为复杂，反应条件苛刻（在-78℃下进行），但没有给出de值，只用旋光值来说明产物的纯度。Yamashita等（Bull.Cem.Soc.Jpn.1983,56,219）用HBr-H₂SO₄进行薄荷醇的溴代反应，合成方法虽然简单，但de值不高。阳年发研究小组（有机化学，2010,30(1),120）应用三溴化磷作为溴化剂，以L-薄荷醇为原料制备新薄荷基溴，产物新薄荷基溴的含量为90.1%，薄荷基溴的含量为9.9%，产物的de值为80.2%。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，以获得立体选择性高的薄荷基卤代物。

本发明高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，以三溴化磷或三氯化磷作为卤代试剂，制备步骤如下：

在氮气保护下将薄荷醇加入溶剂中，冰浴下滴加三溴化磷或三氯化磷，控制滴加速度使反应温度≤5℃，滴完后于0℃下反应2小时，随后再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，反应结束后向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，合并有机相，水洗三次，无水MgSO₄干燥，柱层析分离得目标产物；所述三溴化磷或三氯化磷与所述薄荷醇的摩尔比为1-3：3。

所述薄荷醇选自L-薄荷醇或（+）-新孟醇。

所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环等醚类溶剂，优选乙醚。

所述三溴化磷或三氯化磷与所述薄荷醇的摩尔比优选为2：3。

本发明反应过程如下：

以三溴化磷作为卤代试剂：

以L-薄荷醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为新薄荷基溴；

以（+）-新孟醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为薄荷基溴。

以三氯化磷作为卤代试剂：

以L-薄荷醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为新薄荷基氯；

以（+）-新孟醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为薄荷基氯。

为方便表述，以上目标产物在本发明中统称为薄荷基卤代物。

本发明制备方法简单，合成的选择性高，目标产物的de值大于99%。

四、具体实施方式

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。

实施例1：

在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加5mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS0₄干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基溴2.81g，产率为85.4%，¹HNMR检测de﹥99%。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ:4.67(m,1H,CBrH),2.14-2.19(m,lH),1.72～1.77(m,2H),1.32～1.54(m,5H),0.74-0.67(m,10H)。

实施例2：

在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加10mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS0₄干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基溴2.98g，产率为90.6%，¹HNMR检测de﹥99%。