[发明专利]培哚普利的精氨酸盐的δ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的培哚普利L-精氨酸盐的δ晶型：

其制备方法和包含它的药物组合物。

背景技术

培哚普利及其药学可接受的盐，更具体地是其精氨酸盐具有有价值的药理学特性。

其主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这能够在一方面防止十肽血管紧张素I转化成八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面，防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。

那两个作用促成了培哚普利在心血管疾病中的有益作用，更具体地是在动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。

培哚普利、其制备方法及其在治疗剂中的用途描述在欧洲专利说明书EP 0049658中。

培哚普利的精氨酸盐首次描述在欧洲专利说明书EP 1354873中。

培哚普利的精氨酸盐的α和β晶型描述在欧洲专利说明书EP 1989182和EP 2016051中。

培哚普利的精氨酸盐的γ晶型描述在专利申请WO 2009/157018中。

得到精氨酸培哚普利的方法描述在专利说明书SI 23001中。

发明内容

鉴于精氨酸培哚普利的药用价值，得到具有极佳稳定性的该药物具有巨大的重要性。

更具体地，本发明涉及式(I)化合物的δ晶型。

本发明的精氨酸培哚普利的δ晶型可以通过根据图1的其X-射线衍射图和/或通过根据图3的其固体NMR光谱得到表征。

在不存在赋形剂和杂质的条件下，本发明精氨酸培哚普利的δ晶型可以通过如下的X-射线粉末衍射图得到表征，其使用具有铜对阴极的衍射计测定并且表示为晶面间距d、2θ布拉格角和相对强度(以占最强线的百分比表示)：

将每条线视为具有2-θ±0.2°的准确度。

为信息目的指定相对强度。

在下列测试条件下测定X-射线粉末衍射光谱：

●Panalytical X′Pert Pro衍射计

●X′Celerator检测器

●铜对阴极，电压40kV，电流30mA；

●传送安装；固定样品；

●温度：环境；

●测定范围：3°-40°；

●每个测量值之间的增量：0.017°；

●测量时间/步：49s；

●无内标；

●使用X′Pert Highscore软件(2.2a版)处理测试数据。

在存在赋形剂和杂质的条件下，尤其是在有乳糖的存在下，本发明精氨酸培哚普利的δ晶型的一些X-射线衍射峰可能被掩盖。

根据赋形剂或杂质性质的不同，本发明的精氨酸培哚普利的δ晶型可以通过如下的X-射线粉末衍射峰得到表征，其使用具有铜对阴极的衍射计测定的并且表示为2θ角(°)：4.3、11.0、11.1、13.2、14.6、16.0和21.9；或4.3、11.0、11.1、11.9、13.2、14.6，19.2、21.9和22.6；或4.3、11.0、11.1、11.9、12.5、13.2、14.6、16.0、19.2、19.4、21.9、22.2和22.6。

本发明的精氨酸培哚普利的δ晶型还可以通过固态NMR光谱进行表征。

使用具有4mm CP/MAS SB VTN型探头的Bruker SB Avance光谱仪在环境温度在如下条件下记录固态¹³C NMR光谱：

-频率：125.76MHz，

-谱宽：40kHz，

-样品的魔角自旋速率：10kHz，

-具有SPINAL64去偶(80kHz去偶功率)的CP(交叉极化)脉冲序列，

-重复延迟：10s，

-采集时间：47ms，

-接触时间：4ms，

-扫描次数：4096。

在傅里叶变换前施加5Hz谱线增宽。

将由此得到的光谱参比金刚烷的样品(金刚烷的高频峰设定在38.48ppm)。

在下表中按次序排列了观察到的峰(以ppm±0.2ppm表示)：

本发明还涉及培哚普利的精氨酸盐的δ晶型的制备方法，通过使培哚普利精氨酸盐在高于20℃的温度下从乙腈、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚和二甲亚砜的二元混合物或乙腈、二甲亚砜和甲苯的三元混合物中结晶或重结晶来进行。