[发明专利]新型寡核苷酸缀合物及其应用

权利要求书

1.一种治疗药物-聚合物结构体，所述治疗药物-聚合物结构体具有下式1的结构并包括与之结合的配体：

式1

L-A-X-R-Y-B

其中A是亲水性材料；B是疏水性材料；X和Y各自彼此独立地为简单的共价键或连接分子介导的共价键；R是治疗药物；以及L是具有通过受体介导的内吞作用(RME)来提高靶细胞的内化的特性的受体特异性配体。

2.如权利要求1所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述治疗药物是双螺旋寡RNA或抗癌药物。

3.如权利要求1所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述配体选自靶特异性抗体、适体、肽和受体特异性化学物质，所述配体特异性结合靶标并执行受体介导的内吞作用(RME)。

4.如权利要求3所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述受体特异性化学物质选自叶酸、N-乙酰半乳糖胺(NAG)和甘露糖。

5.如权利要求2所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述双螺旋寡RNA由19-31个核苷酸组成。

6.如权利要求2所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述双螺旋寡RNA包括修饰，所述修饰包括在一个或更多个核苷酸的糖部分的2’碳位置的-OH基被-CH₃(甲基)、-OCH₃、-NH₂、-F(氟)、-O-2-甲氧乙基、-O-丙基、-O-2-甲硫基乙基、-O-3-氨基丙基、-O-3-二甲基氨基丙基、-O-N-甲基乙酰氨基或-O-二甲基羟氨基乙基取代；核苷酸的糖部分的氧被硫取代；将核苷酸之间的键修饰为选自由硫代磷酸酯键、磷酸硼键和甲基膦酸酯键之一或两种或更多种的组合；或修饰为PNA(肽核酸)或LNA(锁核酸)的形式。

7.如权利要求1所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述疏水性材料具有250-1,000的分子量。

8.如权利要求7所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述疏水性材料选自由类固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、C₁₂-C₅₀不饱和烃或饱和烃、二酰基磷脂酰胆碱、脂肪酸、磷脂和脂多胺构成的组。

9.如权利要求8所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述类固醇衍生物选自由胆固醇、胆甾烷醇、胆酸、胆甾烯基甲酸酯、胆甾烷基甲酸酯和胆甾烷基胺构成的组。

10.如权利要求8所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述甘油酯衍生物选自甘油单酯、甘油二脂和甘油三酯。

11.如权利要求1所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述亲水性材料具有200-10,000的分子量。

12.如权利要求11所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述亲水性材料选自由聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚恶唑啉构成的组。

13.如权利要求1所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述共价键是不可降解的键或可降解的键。

14.如权利要求13所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述不可降解的键是酰胺键或磷酸键。

15.如权利要求13所述的治疗药物-聚合物结构体，其中所述可降解的键选自由二硫键、可酸降解的键、酯键、酐键、可生物降解的键或酶促降解的键构成的组。

16.一种制备配体缀合的双螺旋寡RNA结构体的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在结合有官能团-亲水性材料的固相支持物上合成单链RNA；

(2)将疏水性材料共价结合到结合有所述官能团-亲水性材料的单链RNA的5’端；

(4)将官能团-RNA-聚合物结构体和单独合成的互补的单链RNA与固相支持物分离；

(5)通过官能团将配体结合到亲水性材料的末端；以及

(6)将结合有配体的RNA-聚合物结构体与互补的单链RNA退火以形成双链RNA结构体。