[发明专利]嵌合的治疗性抗-CD37抗体HH1

说明书

技术领域

本发明涉及具有意外高细胞毒性的嵌合抗体或人源化抗体对血液癌症的免疫疗法和放射免疫疗法以及所述抗体的不同应用。

背景技术

本发明涉及嵌合的和人源化的抗-CD37抗体及其生产和应用。

此外，本发明涉及基于B-细胞耗尽的免疫疗法和放射免疫疗法。

具体地，本发明涉及用在这样的疗法中的抗-CD37抗体分子，例如用于治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫病况。

使用单克隆抗体(mAb)的免疫疗法已经作为用于治疗癌症和其它疾病的安全且选择性的方法而出现。

具体地，由于利妥昔单抗(Rituximab，一种针对B-细胞表面上的CD20抗原的抗体)的引入，已经扩大了单克隆抗体在基于B-细胞耗尽的疗法中(例如在B-细胞恶性肿瘤的治疗中)的作用。

CD37抗原是一种尚未以与B-细胞抗原CD20相同的程度被视作B细胞恶性肿瘤的靶标的细胞表面抗原。

CD37(四次穿膜蛋白超家族的一个成员)是一种具有4个跨膜结构域和2个胞外环的、高度糖基化的细胞表面分子。

在正常的B-细胞、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、包括套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和滤泡淋巴瘤(FL)、边缘带淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、成淋巴细胞性淋巴瘤(LL)和慢性淋巴样白血病(CLL)中观察到CD37表达。

该表达模式使得CD37成为抗体介导的癌症治疗的有吸引力的靶标。

CD37在1986年被首次描述，并通过鼠单克隆抗体MB-1进行了表征(Link等人,1986)。

CD37的生理学作用是未知的。

CD37特异性的mAb与癌细胞的结合可能触发多种作用机制：首先，在所述抗体结合CD37抗原的细胞外结构域以后，它可以激活补体级联和裂解靶细胞。

其次，抗-CD37抗体可以介导对靶细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，这发生在免疫系统的细胞毒性细胞上的适当受体识别结合的抗体的Fc部分以后。

第三，所述抗体可以改变B-细胞的对抗原或其它刺激做出应答的能力。

最后，抗-CD37抗体可以引发程序性细胞死亡(细胞凋亡)。

在2个放射免疫疗法试验中在B-NHL患者中评价了抗-CD37mAb MB-1(B-细胞非霍奇金淋巴瘤；Press等人,1989；Kaminski等人,1992)。

其他人也已经公开了表现出潜力的抗-CD37mAB(例如Heider等人的WO2009/019312和本发明的发明人的WO 2011/092295)，但是在证实CD37就治疗B-细胞恶性肿瘤而言是CD20的理想替代物之前，仍然有很长的路。

综上所述，已经证实，CD37抗原经常在几种人B-细胞恶性肿瘤的肿瘤细胞上和在成熟的正常B-淋巴细胞上表达，并且基于抗-CD37的疗法可以成为一种有前途的治疗B细胞恶性肿瘤的方案。

尽管上述的抗-CD37抗体或抗体样分子(例如MB-1)已经表现出在B-细胞恶性肿瘤中的抗肿瘤效力和靶向CD37的潜力，但是需要替代性的抗-CD37抗体来改善基于B-细胞耗尽的疗法。

因此，在寻求针对B-细胞恶性肿瘤的新治疗方法中，改进的抗-CD37抗体是有利的。

发明内容

本发明的一个目的涉及从小鼠单克隆抗体HH1衍生出的嵌合抗体或人源化抗体。

具体地，本发明的一个目的是，提供一种嵌合抗体或人源化抗体。

本发明的一个方面涉及一种抗体分子，其结合人CD37，且其衍生自a)鼠单克隆抗体或b)非人抗体，所述鼠单克隆抗体由i)包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的可变重链和ii)包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的可变轻链定义，所述非人抗体识别与在a)中定义的抗体相同的人CD37表位或识别与所述表位接近或重叠的表位；其中所述抗体分子是嵌合抗体或人源化抗体。

本发明的另一个方面涉及编码本发明的抗体的DNA分子。

本发明的另一个方面涉及携带一种或多种编码本发明的抗体的DNA分子的宿主细胞。

本发明的另一个方面涉及生产本发明的抗体的方法，所述方法包括：用一种或多种编码本发明的抗体的载体转染哺乳动物宿主细胞，培养所述宿主细胞，和回收并纯化所述抗体分子。