[发明专利]滴眼剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及滴眼剂组合物，及其用于诊断和治疗动物中的眼感染的用途。

发明背景

动物中的眼感染的诊断可能是有问题的。例如，猫疱疹病毒1(FHV-1)的诊断典型地基于临床病征和PCR确认的病毒DNA的存在。然而，假阴性PCR结果的出现以及阳性PCR结果也可能反映低水平病毒脱落或甚至潜伏感染的事实使得诊断变得复杂。因此，经常不可能证实所观察到的临床病征确实与FHV-1DNA的存在有关。准确且快速的诊断是保证有效治疗并且避免用药过度的关键。

已知不同的抗病毒化合物用于治疗疱疹病毒感染。化合物2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(也被称为“A-5021”)是疱疹病毒复制的有效抑制剂(Neyts等，Antiviral Research2001，49，115-120；Iwayama等，Antimicr.Agents Chemother.1998，42，1666-1670)。例如，已经报道A-5021是在体内针对1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)和水痘带状疱疹(VZV)的有效且选择性的抗病毒剂。然而，A-5021的医学和兽医学用途受其差的溶解性妨碍。将A-5021溶解至药理学活性浓度严重pH依赖的，并且获得包含超过1mg/mL的A-5021的稳定溶液(或0.1％w/v A-5021溶液)典型地需要低于4或高于10的pH值。Itahashi等(Cornea2008，27，334-338)报道了pH值为约7并且包含超过1mg/mL A-5021的滴眼剂组合物，但是这些组合物具有差的稳定性并且因此无法用于实践。因此制备溶解的A-5021的稳定药物制剂并不是明确的。

对于改进的诊断病毒感染的方法和有效治疗(眼部)疱疹性感染的组合物存在需要，所述组合物减轻上述问题中的至少一个。

发明概述

本发明描述了用于以1-10mg/mL(0.1-1％w/v)的浓度在等张和pH中性条件下溶解A-5021的方法，所述方法允许在稳定的液体制剂如滴眼剂中使用A-5021。这样的滴眼剂尤其可用于治疗和诊断动物中的眼部感染。

在第一方面，本发明提供稳定的组合物，所述组合物包含浓度为至少0.1％w/v的A-5021。更特别地，所述组合物是稳定的，因为A-5021不沉淀，更特别地，在制备所述组合物之后1-48小时内，优选地在1周内，更优选地在1个月内并且最优选地在3个月内或在更长时间内没有观察到沉淀。更特别地，本发明的组合物包含：

-至少0.1％w/v A-5021；和

至少10％w/v的环糊精。

在特别的实施方案中，组合物是水溶液。在某些实施方案中，组合物是眼用溶液。在特别的实施方案中，在本发明的组合物中使用的环糊精是羟丙基β-环糊精。在某些实施方案中，所述组合物还包含至少0.008％w/v硫柳汞(thiomersal)。

在另一方面，本发明提供如上所述的组合物，其用作诊断和/或治疗组合物。

在某些实施方案中，所述组合物用于治疗眼部疱疹性感染的方法中。在特别的实施方案中，要治疗的眼部感染是伴侣动物的眼部感染。在某些实施方案中，所述伴侣动物是猫科动物(feline)。在特别的实施方案中，要使用本发明的组合物治疗的眼部感染是猫科动物的眼部感染。在特别的实施方案中，设计的治疗方法包括将本发明的组合物施用到眼上，每天两次或三次，持续至少七天。

在某些实施方案中，本发明的所述组合物被设计用于诊断眼部疱疹性感染的方法中。在特别的实施方案中，眼部感染是伴侣动物中的眼部感染。在特别的实施方案中，伴侣动物是猫科动物。在特别的实施方案中，设计的所述诊断方法包括将本发明的组合物施用到眼上，每天两次或三次，持续一至七天，和确定眼感染的临床症状是否已减少，由此临床症状的减少指示这样的事实，即眼部感染是眼部疱疹性感染。

在另一方面，本发明提供用于制备包含A-5021的稳定眼用溶液的方法。更特别地，所述方法包括以下步骤：

a)提供包含至少10％w/v的环糊精的溶液；

b)将A-5021添加到所述溶液中；

c)使步骤b)中加入的A-5021溶解；

d)重复步骤b)和c)直至获得A-5021在所述溶液中的至少1mg/mL的浓度；

e)任选地，添加至少0.08mg/mL硫柳汞。

在特别的实施方案中，步骤a)中的所述环糊精是羟丙基β-环糊精。

发明详述