[发明专利]作为HCV RNA复制抑制剂的4‘-叠氮基,3’-氟取代的核苷衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。特别地，本发明涉及亚基因组丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制的抑制剂的嘌呤和嘧啶核苷衍生物的用途和包含这样的化合物的药物组合物。

丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。目前仅有两种经批准的疗法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999，19，35)。它们是干扰素-α单一疗法，更近来是核苷类似物利巴韦林(病毒唑)与干扰素-α的联合疗法。

经批准用于治疗病毒感染的许多药物是核苷类或核苷类似物且这些核苷类似物药物的大部分在通过抑制病毒聚合酶转化成相应的三磷酸后抑制病毒复制。这种转化成三磷酸通常由细胞激酶介导且由此仅便利地使用基于细胞的试验直接评价核苷作为HCV复制抑制剂。对于HCV，基于细胞的病毒试验或感染的动物模型缺乏可用性。

丙型肝炎病毒属于黄病毒科(Flaviridae)。它是RNA病毒，编码大的多蛋白的RNA基因组在加工后产生必需的复制器以确保子代RNA合成。认为大部分由HCV RNA基因组编码的无结构蛋白涉及RNA复制。Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]已经描述了人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，其中导入了亚基因组HCV RNA分子并且显示以高效率复制。认为在这些细胞系中RNA复制的机制与感染肝细胞中全长HCV RNA基因组的复制相同。用于分离这些细胞系的亚基因组HCV cDNA克隆已经形成了研发用于鉴定HCV复制的核苷类似物抑制剂的基于细胞的试验的基础。

发明概述

式I化合物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病和用于包含这类化合物的药物组合物。

本申请提供了式I化合物或其药理学可接受的盐

其中：

R¹是H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基是苯基或萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-COR^1b、-SO₂(R^1c)、-NHSO₂(R^1c)、硝基或氰基取代；

R^1a各自独立地是H或低级烷基；

R^1b各自独立地是-OR^1a或-N(R^1a)₂；

R^1c各自是低级烷基；

R^2a和R^2b(i)独立地是H、低级烷基、-(CH₂)_rN(R^1a)₂、低级羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)S(O)_pMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH₂)_mC(＝O)R^1b、芳基和芳基低级烷基，其中芳基可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；(ii)R^2a是H且R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；(iii)R^2a和R^2b一起形成(CH₂)_n；或(iv)R^2a和R^2b均为低级烷基；

R³是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基；

R⁴是H、低级烷基，或R^2b和R⁴一起形成(CH₂)₃；