[发明专利]HYR1衍生的组合物和使用其的治疗方法

说明书

关于联邦政府资助的研究的声明

本发明是在公共卫生服务基金R01AI19990、R01AI063382、R01AI063503、R03AI083251和R21AI082414的政府支持下完成的。美国政府对本发明具有一定的权利。

技术领域

本发明总体上涉及用于在受试者中检测、治疗和预防传染病的组合物以及方法。

背景技术

念珠菌物种(Candida species)，为医疗保健相关的血流感染的第三最常见的原因，其在美国每年导致约60,000例的血源性散播性念珠菌病，造成数十亿美元的医疗支出。尽管目前有抗真菌治疗，死亡率仍然高得无法接受。由于威胁生命的念珠菌病的发病率上升以及较高的治疗失败率，所以需要更有效的预防和治疗策略。

对抗散播性念珠菌病的主要宿主防御机制是生物体的吞噬细胞杀伤作用。在体外只有吞噬细胞能够直接杀死念珠菌。另外，在小鼠、兔、狗或人体中静脉内接种念珠菌三十分钟内，酵母菌保留在网状内皮系统内，特别在是肝脏内。富含枯否氏巨噬细胞(Kupffer macrophage)的肝脏能够在单次通过期间清除门静脉系统中99.9％的酵母，从而凸显吞噬细胞防御机制对抗真菌的有效性。因此，白色念珠菌(C.albicans)对吞噬细胞杀伤的耐受性是生物体的重要毒性作用。

细胞表面的糖基磷脂酰肌醇(GPI)-锚定蛋白质处于病原体和宿主之间的关键界面上，使这些蛋白质可能参与宿主-病原体的相互作用。

在生物体的调控途径中有助于毒力的效应物的识别，为使用优于现有抗真菌剂的方法或组合物的治疗干预提供了机会。影响涉及毒力的调节途径的细胞表面蛋白质或菌丝蛋白质的识别是特别有前景的，因为在与念珠菌感染进行斗争时，所述蛋白质的表征使得可能优于现有抗真菌剂或与现有抗真菌剂协同的免疫治疗技术可行。

白色念珠菌的毒力是由数种假定的毒力因子调控的，其中与宿主成分的粘附性和从酵母至菌丝的转化能力在决定致病性上是最重要的。虽然存在强效的抗真菌剂(它们是针对念珠菌的杀微生物剂)，但是即使使用强效抗真菌剂(如两性霉素B)进行治疗，念珠菌血症造成的病死率仍有约38％。此外，现有试剂如两性霉素B，倾向于显示不希望的毒性。虽然可开发出比两性霉素B的毒性更低的其他抗真菌剂，但是不可能开发出更加有效的药剂。因此，无论是使用被动还是主动免疫疗法来治疗或预防散播性念珠菌病，它们都是标准的抗真菌治疗的有前景的替代。

抗生素耐药性致病细菌的致死性感染，如念珠菌引起的感染，正变得日益频繁。此外，对于每年在重症监护室(ICU)中的许多高危患者以及对于部署到前线作战区的士兵而言，感染这些致死性感染的风险是非常高的。不动杆菌物种(Acinetobacter species)是住院患者和士兵感染的频繁来源，特别是物种鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。不动杆菌是属于γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)的革兰氏阴性菌的一个属。不动杆菌物种有助于土壤中芳香族化合物的矿物化。不幸的是，除了标准的洗手和医院设施中的其他感染控制操作之外，目前还不存在预防不动杆菌感染的技术。

主动和被动免疫个体以对抗抗生素耐药性致病细菌提供了试图消除这些感染的方便且潜在成本有效的方法。但是，为了实施对抗细菌的被动和主动免疫而识别和开发有效的抗原靶标，一般而言由于细菌种类繁多而提出严峻的挑战。对影响特定细菌科或属的毒力的化合物的识别为开发新型治疗干预提供了机会。特别地，出现在细菌科或属上的，可以被个体的免疫系统识别的，普遍存在的细胞表面蛋白质的识别将使得免疫治疗技术可行。这些技术很可能优于抗生素，并且还能够与抗生素协同作用以预防或治疗细菌感染。

因此，对于能够降低与念珠菌和细菌感染相关的传染性疾病的风险并且能够提供有效治疗的化合物和方法存在需要。本发明满足了这种需要并且还提供了相关的优点。

发明内容

已经发现念珠菌细胞表面蛋白Hyr1的片段在免疫受试者对抗念珠菌感染中很有用。还已经发现Hyr1蛋白质也能够对抗不动杆菌感染。